阿兹海默病（AD）是全球影响最广的神经退行性疾病。随着社会老龄化程度的不断加深，阿兹海默病患者数量迅速上升。据估计，目前全球有超过4000万患者，而这一数字到2050年时将可能上升至1亿。由于该病病程很长，很多患者需要接受额外的护理和日常生活的帮助，目前它在全球带来的经济负担估计超过1万亿美元。由于阿兹海默病和年龄密切相关，即使不能治愈该病，将发病时间推迟也能带来很大的收益，有研究指出，如果能推迟发病时间5年，那么全球患者数有望减少50%。

但是，阿兹海默病的发病原因至今尚未明确，也没有有效的可以改变疾病进程的药物。阿兹海默病的药物研发也是整个生物制药领域最具挑战性的课题之一，针对阿兹海默病的药物临床试验失败率超过99%。不过，阿兹海默病带来的巨大的经济社会压力，加上潜在的市场，在政府和科研机构的支持下，制药和生物技术行业对于新药研发的劲头并没有受到任何影响。本文盘点了2017年最新阿兹海默病临床研发管线。

105种新药进入临床，70%旨在改变AD进程

根据一项2017年1月对所有在clinicaltrials.gov注册的临床试验的统计，截止2017年5月1日，共有105种针对阿兹海默病的在研新药处于临床试验阶段，其中处于3期的有28种药物共42项试验，处于2期的有52种药物共68项试验，处于1期的有25种药物共29项试验。

与2016年相比，处于3期临床的药物多了5个，2期多了16个，1期多了8个。由此可见对于阿兹海默病的新药研发正在快速发展中。在2016年的管线中，有6个1期药物，7个2期药物，和1个3期药物没有再次出现，这意味着它们已经遭遇失败。

在这105种药物中，有70%是可以改变疾病进程的药物（disease-modifying therapies，DMTs)，14%是改善症状增强认知功能的药物，13%是用于治疗阿兹海默病引起的精神病症状。这一比例分配与2016年的73%、18%和9%相比没有明显的改变。

所有的AD临床试验对象主要包括3类：临床前AD患者（认知正常，具有AD的生物标志物），先兆性AD（轻度认知症状，具有AD的生物标志物）和AD患者。生物标志物被纳入许多药物开发项目，特别是DMTs的药物开发项目。46个II期DMT试验中的13个以淀粉样蛋白成像作为入组标准，28个3期试验中的10个以淀粉样蛋白成像用于诊断和入组。

10项涉及BACE抑制剂

在改变疾病进程的药物中，β淀粉样蛋白裂解酶（BACE）抑制剂是最常见的种类。目前共有10项使用BACE抑制剂的2期或3期临床试验。要找到一个理想的BACE抑制剂并不是一件容易的事情，这个分子需要足够大到能够抑制BACE很大的活性部位，但是又要小到能够顺利通过血脑屏障。最近几年来小分子筛选技术的发展使得进入临床阶段的BACE抑制剂多了起来。从公布的数据来看，BACE抑制剂对于β淀粉样蛋白的产生有很强的抑制作用，不同抑制剂能够减少脑脊液中β淀粉样蛋白的含量45-95%不等。不过，最先进入3期的BACE抑制剂，默沙东（MSD）的verubecestat在去年遭遇了挫折，其第一项3期因为缺乏疗效而提前终止了，它还有第二项3期正在进行中。很快我们就能从更多的BACE抑制剂临床结果中了解更多这类药物降低β淀粉样蛋白后能否有效阻止疾病发展。

16种免疫疗法

免疫疗法也是阿兹海默病新药研发中的热点，目前共有16种不同的免疫疗法在31项临床试验中。这其中大部分是单抗药物，包括aducanumab，solanezumab，crenezumab，gantenerumab，BAN2401等。去年礼来（Eli Lilly）公司的solanezumab在3期临床试验中遭遇了失败，但是该药仍有一项预防试验正在进行中。百健公司的aducanumab在去年公布了令人鼓舞的1b期临床数据并直接进入了3期临床试验。

42项3期，大多针对早中期AD患者

目前处于3期的有28种药物，共42项试验。28种药物中有18种改变疾病进程的药物，3种增强认知功能的药物和7种针对阿兹海默病相关的精神或行为异常症状。18种改变疾病进程的药物中，有15种针对的是β淀粉样蛋白，包括6种免疫疗法药物，5种BACE抑制剂，和4种抑制蛋白聚集的药物。