格列卫当属上个世纪开发最成功的肿瘤药物,这一创新药物开启了替尼类药物的开发热潮,如今人人皆知的易瑞沙,特罗凯,治疗肾癌的苏坦等。”
格列卫(甲磺酸伊马替尼)当属上个世纪开发最成功的肿瘤药物,这一创新药物开启了替尼类药物的开发热潮,如今人人皆知的易瑞沙,特罗凯,治疗肾癌的苏坦等。所谓靶向药物时代,也是由格列卫开启的。
就算对制药业多加批判并撰写了《制药业的真相》的作者玛西亚·安吉尔也曾经称赞格列卫是完全不需要推广的创新药。
曾经主导格列卫上市的诺华前CEO大卫·魏思乐撰写过一本书来记述这一革命性药物上市的过程,也许你没有时间去《神奇的抗癌药丸》,读完这篇文章便可以知道,如果没有魏思乐和科学家的坚持,这一抗癌新药差点胎死腹中。
发现精确靶点,靶向药物推门而入
人类认识肿瘤已经有3000年的历史,但是直到在20世纪上半叶,人类对于肿瘤生长的机理才逐渐清楚。依据这一认知,各种传统的肿瘤治疗药物相继开发出来。
这些药物可能干扰DNA合成、抑制RNA合成、阻止蛋白合成,或干扰细胞有丝分裂过程。但是,绝大多数传统化疗药物都有一个共同弊病,就是普遍具有较强的副反应。
进入上世纪八十年代,全球研究机构都开始逐渐转向研究疗效更好同时副反应更低的药物。在化疗药物难以破解副反应困局时,一些科学家的触角伸向了靶向药物。
1960年,宾夕法尼亚大学教授彼得·诺维尔和FoxChase癌症中心的大卫·亨格福德首次发现一种有部分缺失的22号染色体,由于它在美国费城发现,又命名为费城染色体,95%的慢性粒细胞性白血病患者被检测有此染色体。这是有史以来科学家们第一次发现染色体异常与癌症之间存在关联。
第二个重大突破发生在13年之后,芝加哥大学的珍妮特·罗利发现,原来第22号染色体上缺失的部分被转移到了9号染色体上,并将这种现象被称为“易位”,从而确认了费城染色体的形成机制。
不过,直到20世纪80年代,来自加利福尼亚技术研究所的戴维·巴尔的摩和他的博士后欧文·怀特才发现导致慢性粒细胞白血病的主要原因。原来费城染色体能产生一种酶,一种能够增强酪氨酸激酶活性的融合蛋白(BCR-ABL),通过改变正常细胞的遗传指令,在细胞异常生长和分裂中起着核心作用。该酶通过多种途径传导信号,收到信号的细胞开始失控的分裂,引发细胞增生,从而导致白血病。
这个突破性的发现给医学研究人员打开了一扇前景充满光明的窗口:只要阻断Bcr-Abl酶,停止错误的信号传导就会减缓白细胞的增生。慢性骨髓性白血病是为数不多的直接和单一肿瘤基因相关的癌症之一,而大多数癌症是和两个或甚至更多的肿瘤基因相关。
在1990年初,来自于瑞士汽巴-嘉基公司(已经与Sandoz公司合并成为今天的诺华制药公司)的研究者马特发现了一个有潜力的分子,然而结果是,这个分子对于Bcr-Abl只有较弱的活性且没有选择性。
当时他们所面临的问题是,该小组研发中的所有化合物,在抑制酪氯酸激酶时虽有作用,但成效不彰。有的化合物作用不够,有的不具选择性;但更重要的是缺乏药理学家所谓的“适药性”(drug-likeness)。符合适药性的药品,其特性如下:适合口服,不具毒性,在人体不会产生化学转换,在胃里状态稳定。
为了完成提高这个分子活性的任务,该公司随后委派更多的科学家,例如药物化学工作者齐默尔曼,他们试图对这个分子进行修改来改变它对Bcr-Abl的活性。经历了2年的艰苦试验,一个高效且有高选择性的分子STI571诞生了,这个分子能在不伤害健康细胞的情况下杀死慢性骨髓性白血病细胞。
一波三折,替尼家族诞生格列卫
1996年,正当汽巴-嘉基公司的科学家们开始考虑往临床试验方向推进之时。突然传来公司将与以瑞士巴塞尔为总部的Sandoz公司合并,组建新诺华公司的消息。
合并的过程导致研发进程出现一些停顿。在研究重新启动后,诺华研究人员遭到重大打击,他们在狗和白鼠身上观察到了严重的肝脏毒性。
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