药物性肝损伤(DILI)诊断目前仍然以反映肝细胞损伤和肝功能障碍的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素(BIL)等常用肝脏生化指标作为临床诊断的重要参考指标。本届美国DILI会议对ALT在DILI诊断中的作用和价值进行较深入探讨。

ALT正常值概念

传统的ALT正常值为定于上世纪70年代。关于ALT正常值之争最早出现于2008年美国基夫(Keeffe)为首的专家发表的“美国慢性乙型肝炎处理流程”一文，文献依据韩国参加医疗保险和健康体检人群基线ALT、AST水平与其后发生的与肝病致死率的相关性队列研究。建议将ALT正常值调整为男性U/L，女性U/L。此后关于ALT正常值之争的声音不断。

FDA2013DILI指南临床试验中基本停药原则为：①ALT/AST>8倍正常值上限(ULN)；②ALT/AST>5倍ULN且持续2周；③ALT/AST>3倍ULN且TBIL>2倍ULN或国际标准化比值(INR)>1.5；④ALT/AST>3倍ULN伴有乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热或皮疹、嗜酸粒细胞增多。因诊断DILI参考的是ALT的ULN倍数，因此ALT正常值界定尤为重要。

本次会议意大利学者普拉蒂(Prati)建议用“参考值”概念代替“正常值”，因为正常值是应用统计方法确定的某种生理指标正常波动范围。实际上是在动态检测中能够保持在正常参考区间内的平均值(Cutoff值)。然而一些因素仍需进一步明确，方法的改变会对正常参考值的定义产生影响。通常针对正常受试者检测统计获得的正常参考值(图)，也可根据肝病低风险受试者ALT检测结果统计得出参考值，还可以通过预测慢性肝病致死率获得正常参考值和从已治愈的肝病患者化验结果统计得出正常参考值。

ALT正常值界定

本次大会意大利学者Prati报告引用了两项有关ALT正常参考值与肝脏疾病相关性的研究文献。一项来自意大利的研究，以6835例肝病罹患低风险人群(献血员)为研究对象，分别用传统的ALT正常标准(男性40U/L，女性30U/L)和新ALT正常标准(男性30U/L，女性19U/L)比较了两组人群肝病不良结局的发生情况。结果新的ALT正常值标准显著提高了肝病不良事件预测的敏感性(25%~35%)。

另一项研究对参加聚乙二醇干扰素α-2a(40KD)联合利巴韦林治疗丙型肝炎的2881例患者治疗前情况及1403例持续病毒学应答的患者进行多因素分析，也证明ALT正常临界值似乎需要修正。

ALT与药物性肝损伤

目前诊断药物性肝损伤没有特异性的生物标志物，诊断DILI的可能性仍有赖于血清生化检测(ALT、AST、ALP、BIL)。

然而采用ALT作为判断肝细胞性药物性肝损伤潜在可能的信号还存在一定缺点和不足：①ALT为非特异性指标，如考虑为药物性肝损伤需排除其他原因导致的肝损伤；②治疗过程中ALT升高到什么程度才能作为药物性肝损伤即将发生的标志；③目前DILI诊断中ALT是在基线值(ULN)上计算的，但如前所述ALT正常值上限尚有争议；④某些疾病治疗过程中ALT出现异常或进一步升高，是由原发病所致还是药物引起的，很难界定。采取直接抗病毒药物(DAA)治疗丙型肝炎就可能出现这种情况。

在药物临床试验中，常规测定基线ALT和动态监测治疗过程中ALT变化。这些数据为后期的比较分析，提供了所需的资料。但临床药物性肝损伤常是药物治疗开始后一定时间内出现的，且常在患者出现黄疸或症状时才考虑到药物性肝损伤。这类患者往往缺乏基线ALT水平而无法与异常ALT比较。

美国宾夕法尼亚爱因斯坦健康管理中心泽夫(Seef)建议，在没有肝脏疾病的情况下，ALT升高2倍ULN才考虑DILI可能；考虑到机体对药物具有“适应性”和“耐受性”之特点，除非伴有症状或黄疸，重复检测ALT证实，若ALT持续升高才建议停药。

也有学者建议采用更高的ALT水平作为诊断DILI标准，但理由均不充分。有专家推荐ALT倍增3倍、5倍甚至8~10倍作为诊断DILI标准，并且排除之前存在的某些肝脏疾病，比如非酒精性脂肪肝。但是对于临床试验，不存在合并疾病问题。因为入组标准已经排除了