Blueprint Medicines公司近日宣布其在研新药 avapritinib（曾用名BLU-285）针对晚期系统性肥大细胞增多症（SM）的1期临床试验的积极数据。数据显示，不论晚期SM的亚型，也不论患者先前是否曾接受米哚妥林（midostaurin）治疗或是否存在额外的突变，治疗的总体缓解率为72％，疾病控制率（DCR）为100％。

系统性肥大细胞增多症（SM）有几种形式，包括惰性SM，冒烟型SM和晚期SM。晚期SM又包括ASM，SM-AHN和MCL几种亚型。SM是一种克隆性血液病，其特征在于肥大细胞的积累。肥大细胞是一种免疫细胞，它们产生组胺和其它介导炎症和过敏反应的介质。在SM患者中，肥大细胞释放高水平的这些介质，导致不同程度的症状，包括疼痛，恶心，皮疹，发热，疲劳等，严重时可能危及生命。在包括ASM，SM-AHN和MCL在内的晚期SM患者中，骨髓，肝脏和其他重要器官中的肥大细胞浸润可能最终导致器官功能障碍，预期寿命缩短，中位总生存期为3-5年。无症状的SM患者的预期寿命并没有缩短，但他们患有各种各样的急性和慢性症状，这些症状对他们的生活质量有负面影响。编码KIT蛋白的D816V突变是大约90％-95％的SM患者的疾病的主要驱动因素，目前还没有批准的治疗靶向这一突变。

Avapritinib是口服的小分子药，是高效和高选择性的KIT和PDGFRα抑制剂。临床前数据显示，avapritinib在广泛的KIT和PDGFRα突变（包括KIT D816V，PDGFRαD842V和KIT外显子17突变）中有活性。Blueprint最初开发avapritinib用于治疗晚期胃肠道间质瘤（GIST）和晚期SM。2017年6月，avapritinib获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗具有PDGFRαD842V突变的不可切除或转移性GIST的患者。此前，FDA授予avapritinib孤儿药资格，用于治疗GIST和肥大细胞增多症。

Avapritinib的1期临床试验旨在评估avapritinib在晚期SM患者中的安全性和耐受性。试验由两部分组成，剂量递增部分和扩展部分。剂量递增部分目前已经完成，Blueprint选择每日一次300毫克作为试验的剂量扩展部分的推荐2期临床剂量。截止10月，在1期临床试验的剂量递增部分，以7个剂量水平（每日一次，剂量范围30至400毫克），对32名入组患者进行了治疗，其中有17例ASM，9例SM-AHN和3例MCL。28例患者证实有KIT D816V突变。22名患者（69％）曾接受过抗肿瘤治疗，其中4名患者（13％）曾接受过米哚妥林治疗。

截至数据截止日期，数据显示avapritinib总体耐受性良好，大多数不良事件（AEs）为1级或2级。没有由于治疗相关不良事件而停药的情况。32例患者中有30例治疗中位时间为9个月。有18名晚期SM患者完成治疗，根据IWG-MRT-ECNM标准对晚期SM患者临床反应进行评估。这些标准包括骨髓肥大细胞负荷的客观测量，血清类胰蛋白酶和通过临床改善（CI）衡量的器官损伤的改善。在所有18名具有晚期SM的可评估患者中，数据显示总体缓解率为72％。并且，在所有可评估的患者中观察到了临床有意义的改善，跨所有晚期SM亚型以及所有评估的avapritinib剂量水平。

所有32名患者的血清类胰蛋白酶水平都降低了50％以上。

所有25例骨髓肥大细胞浸润至少5％（通过骨髓活检测量）的患者显示骨髓肥大细胞负荷降低。在该组中，21名患者至少减少了50％，15名患者获得了骨髓肥大细胞负荷的CR。

所有25名接受放射扫描评估的患者均显示脾脏体积减少。在这一组中，14名患者的脾量至少减少了35％。

此外，基于研究者的评估，在15名基线荨麻疹患者中有13名出现皮疹改善。色素性荨麻疹是SM患者常见的变态反应介导的皮疹。

根据这些数据，Blueprint计划在2018年上半年寻求全球监管机构的审核，以获得在晚期SM、惰性型和冒烟型SM患者中使用avapritinib的批准。

参与1期临床试验的哈佛医学院副教授Daniel J. DeAngelo博士说：“在ASH科学会议上报告的avapritinib的新临床试验结果是系统性肥大细胞增多症方向的一个令人兴奋的里程碑，数据显示有非常高的缓解率和良好的耐受性，提示avapritinib有可能改变对这种毁灭性的罕见疾病的治疗。这些数据强有力地表明，选择性抑制D816V突变的KIT（一种存在于几乎所有SM患者的疾病驱动因素）是潜在的重要治疗策略，可以为患者带来改善的结果。这些数据支持在广泛的SM患者中使用avapritinib。”