1     商品名

Krystexxa

2     CAS登录号

885051-90-1

3     描述

本品为聚乙二醇化尿酸特异性酶。由重组修饰后的哺乳动物尿酸氧化酶组成，通过基因工程修饰后的大肠杆菌株进行生产。尿酸酶与聚乙二醇单甲醚[mPEG](分子量为10kDa)进行共价结合。每一个尿酸酶亚基的分子量大约为34KD。本品(mPEG结合的四聚酶)的平均分子量大约为540kDa。

4     主要专利情况

专利号WO0007629，优先权日1998年8月6日。

5     开发与上市厂商

本品由Savient制药公司研发，于2010年12月1日首次在美国上市。

6     适应证

本品为聚乙二醇化重组特异性尿酸酶，适用于对常规治疗无效或者对常规治疗耐受的成年慢性痛风患者的治疗。

7     药理

7.1作用机制

本品为重组聚乙二醇化尿酸特异性酶。它可将尿酸氧化催化为尿囊素从而降低血清中的尿酸浓度达到治疗作用。而尿囊素是一种惰性的水溶性嘌呤代谢物，在体内易消除，主要经肾脏排泄。

7.2药效学

首次给予本品24h后，本品组患者的平均血尿酸水平为0.7mg/dL，而安慰剂组的平均血尿酸水平为8.2mg/dL。

一项由24例痛风患者参与的单剂量、剂量范围研究中，受试者被平均分为6个剂量组(0.5，1，2，4，8和12mg)，静脉滴注本品1h后各剂量组患者的血尿酸水平随着本品剂量的增加而降低。而且血尿酸浓度抑制的周期与本品的剂量大小也成正相关。

其中，8和12mg组患者血尿酸水平低于6mg/dL的持续时间超过300h。

7.3药物动力学

①本品在血清中浓度基于对尿酸酶酶活性的测定结果。本品的血清浓度与给药剂量呈正比关系。

②群体药物动力学分析显示本品的药物动力学参数不受年龄、性别、体重和肌酐清除率的影响。本品的清除率和分布容积与患者的体表面积和产生的抗本品的抗体有关。

③未在儿童和青少年中进行本品的药物动力学研究。

④尚无研究证明肝、肾损伤对本品药物动力学的影响。

8     临床评价

在由常规治疗无效的难治性慢性成年痛风患者参加的2项相同的(包括研究1和研究2)、多中心、随机、双盲、空白对照的为期6个月的临床研究，对本品的有效性进行了评价。受试者被随机分为每二周1次本品组、每四周1次本品组和空白对照组，三组受试患者的比例为2:2:1。

受试者的入组标准为血尿酸的基线值至少为8mg/dL，在入组前18个月内至少出现过3次痛风发作症状或者至少出现1处痛风石或痛风性关节炎；而且为自述对别嘌呤醇类药物禁忌或者采用别嘌呤醇类药物进行最大剂量治疗至少3个月仍然无效的患者。

研究还按照受试者是否存在痛风石进行了分类，其中约71%的受试者在基线监测时有痛风石出现。

所有受试者在给药之前均采用口服抗组胺药物、注射用糖皮质激素和对乙酰氨基酚进行过敏反应和输液反应的预治疗。同时受试者还要采用非甾体抗炎药物(NSAIDs)或者秋水仙碱，或者两者兼用对痛风发作进行预治疗。

研究1和研究2中受试者的平均年龄为55岁(23～89)；82%为男性患者，平均体重指数(BMI)为33kg/m²，痛风的平均患病时间为15年，基线血尿酸平均值(SUA)为10mg/dL。

         两项研究的主要临床终点为在第3～6个月期间至少有80%的时间血尿酸(PUA)降至6mg/dL以下的比例人数。如表1所示：本品每二周1次组血尿酸盐降低至6mg/dL以下的患者比例较安慰剂组大。尽管每四周1次组也有临床效果，但这个方案中受试者出现过敏反应和输注反应的发生率比每一周1次组大，而且对痛风石的治疗效果不及每二周1次组。

表1     在第3～6个月期间至少有80%的时间
达到血尿酸＜6mg/dL各组受试者的百分比