RALES试验：螺内酯的成功

Dr Black：你曾经负责RALES试验，试验的进展如何？RALES是什么时候启动的？现在进行到什么阶段了？TOPCAT试验结束了吗？

Dr Pitt：RALES试验非常有趣。二十世纪九十年代时，关注的重点一直都是ACEI，当时也开始关注β受体阻滞剂。当时的安体舒通（螺内酯）生产商Searle来找我，问我是否有兴趣加入一项关于螺内酯的研究。在我之前，他们曾拜访过许多心力衰竭领域的专家，但都被拒绝了，因为那时人人都认为ACEI、ARB和β受体阻滞剂才是主流。

螺内酯曾被当作是一种利尿剂。不久前我在美国心脏协会（AHA）年会上作过一个关于利尿剂的报告，回顾了比利时John Staessen的一些研究。他的研究显示，如果高血压患者服用了卡托普利，其醛固酮会降低，但是六个月后，大约有一半患者的醛固酮水平恢复到基线水平或是更高。据此，我认为基于醛固酮的逃避机理，如果我们使用醛固酮拮抗剂，就很有可能对其产生一定的影响。

当时我们对于盐皮质激素受体拮抗剂的病理生理学机制了解得不像现在那么多。但不管怎样，那时我们认为该药可能有效。

这件事很有趣。我们经常谈论转化医学，也就是说从实验室到临床（B2B）。然而这个试验在很大程度上促使我们从临床走回实验室，因为RALES试验结果促使我们更深入地在基础科学领域去了解盐皮质激素受体醛固酮和醛固酮拮抗剂。

Dr Black：RALES试验因为得出了引人注目的好结果而提前宣告完成。在这之后又发生了什么？

Dr Pitt：RALES试验之所以提前结束，就是因为我们发现总体死亡率已经有所下降。我们都十分惊讶，因为没想到这个试验效果会这么好。我们一直认为这个试验结果会不错，但是没想到会这么好。

在RALES试验结束之后，我们又得到了一个研究机会，去探究另一个盐皮质激素受体拮抗剂——依普利酮。我们决定选择心梗后发生心力衰竭的患者为研究对象。这就是EPHESUS试验，效果也很显著——整体死亡率有所降低，住院率也是如此。

之后我们对症状轻微的HErEF患者进行了EMPHASIS心力衰竭试验。再一次，试验取得了成功。研究显示，整体死亡率和整体住院率均有所降低。这次试验大获成功，它比我们之前的研究——有关ACEI、ARB、β受体阻滞剂和利尿剂的试验——都更为重要，因为我们有证据显示死亡率确确实实降低了。

但也存在消极的方面。患者服用盐皮质激素受体拮抗剂可能会引发高钾血症。很多人害怕会发生高钾血症，所以尽管它们都是指南推荐的I类药物，但使用这些药物的人并不多。在我们的试验中，我们密切监控，随时调整剂量。试验中也出现过高钾血症，但是因高钾血症导致的死亡却是一例都没有发生过。现在我们有相关的数据显示，尽管螺内酯和依普利酮会导致高钾血症，但它们同时也防止了相关死亡事件的发生。安慰剂组的患者血钾水平相同，死亡风险却更高，而服用螺内酯或依普利酮的患者死亡风险则低很多。尽管药物可能导致高钾血症，但它同时也能保护患者。

TOPCAT：不能解释的差异

Dr Black：接下来谈谈去年完成的TOPCAT试验。

Dr Pitt：TOPCAT试验的预期入组患者数是3000。我们依据服用不同剂量的螺内酯将这些患者随机分配，起始用药剂量15mg、30mg起，最后是45mg。多数患者的剂量大约为20mg。

主要终点事件（心血管死亡，心血管骤停复苏，或是因心力衰竭而入院）的趋势很乐观，但得出的数据却不尽如人意——试验中的降低数据没能达到显著差异。在因心力衰竭而入院的发生率和总住院患者数两方面倒是有所降低，但是最有说服力的证据——主要终点事件的数据却是阴性的。我们对此很失望，本来以为这一试验能有好结果。

然而当我们更仔细的审视这个试验时，却发现半数患者来自俄罗斯和美国乔治亚州，另外半数患者来自美洲（加拿大、美国、阿根廷和巴西），这两组患者的结果大相