5月19日，国家食品药品监督管理总局正式发布了仿制药一致性评价《人体生物等效性试验豁免指导原则》，对于因国内BE资源不足而普遍陷入焦灼的药企们来说，这是“终南捷径”还是个“画饼”？特别是对于必须在2018年底前完成一致性评价的仿制药批文持有企业来说，距离最后期限仅剩2年半时间，期间要找到参比制剂，完成BE和溶出试验，并且重新注册，难度极大，企业能在多大程度上从人体BE试验豁免中受益，让我们一起来了解一下。

人体BE试验豁免顺应国际潮流

根据生物药剂分类系统(BCS)理论，活性药物成分（API）可根据溶解性和肠道渗透性分为四类，第一类为高溶解性、高渗透性药物；第二类为低溶解性、高渗透性药物；第三类为高溶解性、低渗透性药物；第四类为低溶解性、低渗透性药物。当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，且其中的活性成分具有很高的水溶性和肠道渗透性时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类为第一类和第三类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，那么证明该制剂在体内生物等效就不是必须的，针对此类药品可实行人体BE试验豁免。

据了解，在国际上基于BCS理论的人体BE豁免最早可追溯到1995年。最初仅适用于工艺放大和上市后变更产品的注册申报，此后随着尽可能减少不必要的临床试验(包括BE试验)理念的倡导，人体BE豁免的应用范围逐步拓宽。2000年8月，FDA发布了速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则，将生物等效性豁免适用范围拓展至仿制药的申报。随后，WHO以及其他一些国家和地区的药品监管机构也开始接受这一理念并陆续发布了相应的指导原则。推行基于BCS理论的人体BE豁免除了可减少不必要的人体药物曝露，还可节约药品研发成本和时间，在保证药品质量的同时加快药品的可及性。

不过，有点出乎意料的是，在美国仿制药企业申请人体BE豁免并不踊跃。据美国FDA官网公布的一份报告披露，在速释固体口服制剂生物等效性豁免指导原则发布以后的10年里，除了个别年份，FDA仿制药办公室每年收到的人体BE豁免申请基本都是个位数，大大低于有机会申请豁免的ANDA量。

美国业内人士分析认为，造成这一结果的原因，一个是仿制药企业对申请人体BE豁免还有较多的疑虑，比如担忧产品审批进程因此被延迟，以及因缺乏人体BE试验数据处于竞争劣势等，另一个原因则是获取申请人体BE豁免的所需数据困难，申报条件也比较保守苛刻，造成很多情况下其成本和时间节约效应不足以吸引企业申报。基于此，为促进人体BE豁免规则的利用，2015年FDA修订了速释固体口服制剂的生物等效性豁免指导原则，放宽了申请人体BE豁免的条件，和WHO和EMA的标准趋向一致。

非常时期人体BE试验豁免机会且行且珍惜

根据CFDA发布的《关于落实<国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见>有关事项的公告》，第一批须在2018年年底完成一致性评价的口服固体制剂品种有289个，涉及药品批准文号近2万个。在如此众多药品需要在短时间内集中完成BE评价的非常时期里，秉承国际先进理念的人体BE豁免政策的落地，对于深陷临床研究资源不足泥潭的仿制药企业不啻是一个福音。

根据中国医药工业信息中心中国新药研发监测数据库CPM的统计，上述289个药品品种共涉及200个通用名（包括复方），综合世界各国关于API BCS分类的研究成果，这些通用名涉及到的API中，有明确BCS分类的品种超过半数，其中BCS第一类药物有24个，BCS第三类药物有29个（图1），此两类药物涉及到的需在2018年年底完成一致性评价的药品批准文号有4千余个，占须完成总数的1/5。由此可见，有望适用人体BE试验豁免的待评价批文貌似不少。虽然文献中关于某API的BCS类别划分结论并不能等同于人体BE豁免必获批准，但是总好过于直接放弃，有道是：梦想还是要有的，万一实现了呢？