人类已经抵抗疼痛多时，形形色色的止痛药相继粉墨登场。这次给大家介绍的是一种全新结构、几乎没有副作用的止痛药研究。

在美国，因阿片类药物服用过量而致死的人数逐年升高。根据疾病控制与预防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的数据，2014年有28000美国人死于麻醉剂过量，是1999年的四倍，而这之中超过一半的死亡跟处方药有关。最近还有研究表明阿片类药物甚至会加剧慢性疼痛。事态已经引起了美国政府的注意：2016年2月，奥巴马总统计划投入11亿美金支持新的阿片类成瘾治疗研究；7月，国会通过了综合成瘾与恢复法案，有10亿美金用于遏制阿片类滥用和戒除治疗。尽管如此，现代医学仍然必须仰仗这些阿片类药物对抗疼痛。

最近，斯坦福大学医学院Brian K. Kobilka教授、加州大学旧金山分校（UCSF）Brian K. Shoichet教授、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院Bryan L. Roth教授和德国埃尔朗根-纽伦堡大学Peter Gmeiner教授等人组成的国际团队在Nature报道了一种新型阿片类止痛药，既能有效止痛还能避免目前常用止痛药的副作用。（Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature， 2016， DOI： 10.1038/nature19112）

新型阿片类止痛药。图片来源：Nature

他们成功的秘诀是什么？答案是从头设计。

研究者们基于大脑“吗啡受体”的蛋白质晶体结构，定制了一款新型止痛药。小鼠实验表明它的药效与吗啡类似，但没有其他阿片类药物的致命副作用：影响呼吸系统而致命或引起便秘。在实验室测试中，该新药不会导致多巴胺驱动的成瘾，或小鼠的觅药行为。

Shoichet教授指出，“吗啡改变了医学，现在我们能做很多医疗手术，要归功于吗啡控制了疼痛。但显然，这类药物太危险，人们已经耗费了数十年寻找代替品。”

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大部分药物研发都是从吗啡这样成功的药物开始，通过改变一些结构努力避免副作用，同时保留活性。但新研究完全摒弃了这种方法，采用了更为激进的策略。Shoichet说，“我们不想仅仅对一些已有化合物进行修饰，我们要做全新的化学，然后产生全新的生物活性。”

这项工作成功的关键是μ-阿片受体的蛋白质晶体结构，它由本文通讯作者之一、2012年诺贝尔奖金得主Brian Kobilka教授等人解析（Nature， 2012， 485， 321-326）。

Brian Kobilka教授也是Confometrx生物技术公司的奠基人之一，2011年当选美国科学院院士，2012年因在G蛋白偶联受体领域的杰出贡献获诺贝尔化学奖。左为其夫人。图片来源：科学网

有蛋白结构在手，Shoichet团队便能利用计算机分子对接技术来筛选分子，这项技术的先驱是UCSF药学院的荣誉退休教授Tack Kuntz，他目前是Shoichet的技术顾问。两周时间内，研究者粗略进行了4万亿次虚拟实验，让数百万分子变化不同角度和构象，找出能够匹配受体口袋的分子。同时，他们要去掉那些能够激活β-抑制蛋白的分子，该蛋白与阿片类药物呼吸抑制和引起便秘的副作用有关。最终，研究团队得到了23个候选分子。研究者实际测试了这23个分子的活性，挑选出活性最好的一个（IC₅₀ =2.5 μM）继续做结构优化，德国药物化学家Peter Gmeiner最终将其活性提高1000倍，得到分子PZM21（IC₅₀ = 1 nM），而该分子结构上与现有的阿片类药物一点关系都没有。

负责药物测试的Roth表示，“我们实验室在小鼠身上重复测试PZM21的活性，我为这个分子的潜在药用价值感到兴奋！”

此外，PZM21基本只会影响大脑中的阿片受体，而对脊髓疼痛反射的阿片受体没有作用。别的阿片类药物都做不到这一点，Shoichet认为这一点“很新、很妙、很酷”。

进一步的行为学实验证明这种新药对小鼠没有成瘾性。更重要的是，它不会像其他阿片类药物一样触发大脑中的多巴胺系统。更有趣的是，试药的小鼠不会留恋吃药的地点，放在人类身上，这叫觅药行为。