抗高血压药经过50多年的发展，相继有利尿剂、交感神经抑制剂、α和β肾上腺素能受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等不同种类药物问世，分别作用于高血压的不同致病环节，为目前临床实施长期降压治疗、减少并发症提供了有效手段。

未来抗高血压药的发展方向，从高血压发病机制的角度和多种心血管危险因素综合控制的策略出发，重点将研制和开发具有多效性作用的新型抗高血压药或拓展已有抗高血压药的多效性作用。

本文通过分析氯沙坦的药理和临床研究资料，探讨氯沙坦多效性的临床意义。

氯沙坦具有多种心血管及代谢方面药理作用

药物多效性（pleiotropic）是指一种药物具有一种以上不同的药理和临床效应，或同一药理作用在特定病理生理情况下派生出新的临床效应。例如临床上发现抗阴道滴虫的甲硝唑具有抗厌氧菌的作用，被应用于治疗牙龈炎。噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪既具有利尿和降压作用，在尿崩症特定病理生理情况下又能治疗多尿。

降压药的多效性近年来颇受关注，如ARB替米沙坦具有部分激动过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPARγ）的作用，二氢吡啶类L-型CCB兼有拮抗醛固酮受体的药理作用。正在研发中的新型降压药，不少具有两种以上降压机制，如双重阻断血管紧张素Ⅱ受体1（AT1）与内皮素受体，既抑制血管紧张素转换酶（ACE）又激活ACE2（ACE同工酶）。相对于正在研发中的新型降压药，在临床上已广泛使用的降压药中拓展多效性作用，具有更重要的临床意义，因为这些降压药已经有了临床硬终点的循证证据和长期治疗良好的安全性考验。

高效液相分析显示，氯沙坦口服后在血液中可检测到3种主要活性产物：氯沙坦、EXP3174与 EXP3179，分别占25%、50%与25%，EXP3174和 EXP3179是氯沙坦在肝脏代谢的活性产物。现已知，氯沙坦及其代谢产物在体内的主要药理作用并不相同。EXP3174阻断AT1受体的能力最强；氯沙坦通过抑制肾单位近曲小管阴离子交换而减少尿酸重吸收，增加20%尿酸排泄，降低血尿酸水平；EXP3179则具有抑制血小板聚集和抗非特异性炎症的作用。

试验证实，EXP3179能够促进血管内皮型一氧化氮合酶（eNOS）产生， 抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导的血管内皮细胞凋亡，抑制脂质过氧化物诱导的血管内皮细胞黏附分子（ICAM-1）和环氧合酶2（COX-2）上调，抑制血栓素（TXA2）诱导的血小板聚集，提示其可能具有抗动脉粥样硬化作用。近年来试验研究发现，EXP3179也具有部分激动PPARγ核受体的作用（Hypertension 2006，47：586-589）。临床研究中，40例高血压患者使用氯沙坦（50 mg/d～100 mg/d）治疗6个月，反映PPARγ核受体激动作用的血清总脂联素（adiponectin）水平显著升高，从治疗前的（8.0±4.7）μg/ml升高到治疗后的（9.2±5.3）μg/ml（P<0.001，Metab Clin Exp 2008， 57： 1278-1285）。

上述资料证明氯沙坦不仅是AT1拮抗剂，而且还具有多种心血管和代谢方面的药理作用。更为重要的是，氯沙坦的这种多效性药理作用已经转化为临床效应。氯沙坦的临床效应既来自ARB共有的AT1阻滞，还来自氯沙坦特有的药理作用。氯沙坦的大量临床研究和硬终点临床试验已经充分显示其多效性作用的价值和临床意义。

独立于降压作用的特殊效应

在特定病理生理情况下，氯沙坦可显示独立于降压作用的特殊效应，如减少糖尿病肾病患者尿蛋白和改善肾小球滤过率（GFR）下降速率，治疗马凡综合征（Marfan Syndrome）等。

在糖尿病肾病患者中进行的RENAAL研究（ARB氯沙坦减少非胰岛素依赖型糖尿病患者终点研究）中，观察血压控制与在此基础上氯沙坦对尿蛋白、GFR下降速率和主要终点（血肌酐加倍、终末期肾病与死亡）的影响，显示控制血压能使糖尿病肾病患者的GFR下降速率减慢