在最近的美国癌症研究协会 (AACR)会议上，最令人鼓舞的演讲之一当属PARP抑制剂。这种新类型药物所体现出来的是它能提供广泛的抗肿瘤活性，而这类药物曾一度被认为受益有限，主要用于 BRCA突变患者。

2014年12月，FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼（品牌名：Lynparza，阿斯利康）用于难治性卵巢癌治疗。这款药物是一种胶囊剂，其正式获批的适应症范围比较窄，用于可能或疑似有 BRCA-1或BRCA-2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。就在同一天，FDA还批准了一种伴随诊断试剂BRACAnalysis CDx(Myriad)用来检查相关的基因变异。

根据在费城举行的2015年度美国癌症研究协会会议上报告的几项早期试验新数据，奥拉帕尼单药治疗似乎可以使几种癌症缩小或稳定，特别是不仅限于有遗传性BRCA变异的患者。当与其它治疗药物（老旧的化疗或新型靶向治疗药物）合并用药时，PARP抑制的效果（及潜在毒性）可以扩展到其它肿瘤类型，并且效力更加强大。

或许最有趣的是，几项新的报告表明奥拉帕尼对一些没有遗传性 BRCA变异，但恶性肿瘤细胞有BRCA-1、BRCA-2突变或有其它基因编码 DNA修复蛋白的癌症患者有活性。综合来看，这些结果支持一些（可能许多）人类癌症存有可应对的BRCA突变（属于其它缺陷），而这些突变利用常规非恶性细胞基因检测手段检测不出来。

FDA对奥拉帕尼的批准是至关重要的，Matulonis博士称。她是一名医学肿瘤学家，她在波士顿的达纳法博癌症中心的妇女Susan F. Smith中心指导妇科肿瘤项目。“自2006年以来一直没有新的药物获批用于卵巢癌，”她在一个电话采访中表示。

“这些药物作为主要用于BRCA缺乏患者的单一制剂一直有显著的活性。然而，有一些患者发生了 BRCA突变，对于这些患者，这些药物同样有活性，”她观察道。

几年前，Matulonis的临床研究项目通过一个抵抗癌症 (SU2C)“梦之队”获得了支持。该团队专注于磷脂酰肌醇3激酶（PI3激酶）研究，PI3激酶是一种在某些恶性肿瘤中过渡活跃的酶，并且可以成为试验药物的特定靶点。该SU2C组织分享了临床前研究的结果，研究显示了一种协同作用，该组织决定尝试将PI3K抑制剂与PARP抑制剂合并用于难治性、高级别的肿瘤。

在美国癌症研究协会会议上，Matulonis发布了一项1期试验的结果，该试验旨在评价用于晚期三阴性乳腺癌或高级、难治性卵巢癌妇女的药物耐受性与毒性。这项研究首次检查了患者在接受奥拉帕尼及两种 PI3K抑制剂 BKM120(Buparlisib，诺华)和 BYL719(诺华)中任何一种药物治疗时的疾病进展情况。对于这项试验，阿斯利康已经供应了奥拉帕尼，诺华也供应了BKM120与BYL719。

发布的结果涉及了70名妇女，其中24名乳腺癌患者（平均年龄47.5岁；逐步升级后的患者包括一些其它亚型，如侵袭性、雌激素受体阳性疾病）及46名卵巢妇女（平均年龄60岁），她们在初步的剂量逐渐递增期或试验后期被配给奥拉帕尼加 BKM120，直到耐受剂量得以确定。

“总之，在两个组大约有一半的患者其疾病变得稳定，”Matulonis称，并提及了难治性乳腺癌及卵巢癌。“通过药物的合并使用，我们正使癌症细胞更倾向于PARP抑制，”她表示道。

Matulonis强调，BKM120可穿过血脑屏障进入患者的中枢神经系统。由于这种原因，这种PI3K抑制剂带有精神及神经作用风险。她表示研究中一位患者出现抑郁，并且需要住院。

对于奥拉帕尼，观察到的毒性主要是血液相关毒性。在这项研究中，接受奥拉帕尼加BKM120治疗的患者有25%人的出现贫血，而这种贫血通常是温和的；白细胞及血小板减少在10%到13%的患者中出现。一些患者经历了低级别的恶心与呕吐。Matulonis称胃肠反应是短暂的。在研究受试者中观察到的其它毒性包括高血糖及肝功能异常。

Matulonis