CD20 CAR-T疗法治疗B-NHL最新进展

来源： 生物谷 　2019-02-27 A-A+

众所周知，CD19绝对称得上是CAR-T治疗靶点中的当家花旦，已经在复发难治性B细胞恶性血液疾病获得了极大的成功，并且已经有两款商业化产品，用于治疗复发难治性急性B细胞性淋巴细胞白血病(B-ALL)和复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)。

但并不是所有患者都能从CD19 CAR-T疗法中获益。例如，多数临床数据报道显示CD19 CAR-T在复发难治性NHL患者中的客观缓解率(ORR)为80%，完全缓解率(CR)约50%，仍然存在将近20%的无应答以及超过一半的患者无法达到持续缓解。

部分NHL患者不能从CD19 CAR-T疗法中获益

那为什么部分非霍奇金淋巴瘤患者不能从中获益呢？原因何在呢？

因为这些患者的癌细胞上会存在丢失CD19抗原的情况，所以针对此类患者，CD19 CAR-T就不再具有靶向和攻击癌细胞的能力了，进而还会导致癌症的复发。

那如何解决这个问题呢？

以CD20为靶点的CAR-T疗法或许能够成为替代解决方案。所以今天小编要给大家介绍的主角就是B细胞恶性肿瘤的另一个热门靶标—CD20。

CD20是一种人B淋巴细胞限制性分化抗原，由MS4A1基因编码（位于11q12），该抗原为一种疏水性4次跨膜蛋白，分子量大约为35kD，别名有B淋巴细胞表面抗原B1、Bp35、白细胞表面抗原Leu-16、跨膜4域亚家族A成员1等。该蛋白功能可能涉及调节B细胞活化和增殖，可能作为钙离子通道发挥作用。

B淋巴细胞不同发育阶段CD标志物表达（图片来源：Science Direct）

由上图可以看出，CD20抗原主要存在于前B和成熟B淋巴细胞上，表达于大部分B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞上，但不表达于干细胞、原B细胞、正常浆细胞或者其他正常组织。浆细胞幼稚细胞和刺激后的浆细胞可能表达CD20。

B淋巴细胞发育过程中CD19和CD20表达及相关肿瘤情况(图片来源 Clin Cancer Res)

根据CD20在B淋巴细胞发育阶段的表达特点，其已经被选定为治疗B细胞淋巴瘤和白血病的靶点之一，而基于此靶点成功开发的抗体药物也有很多。

国内外CD20 CAR-T疗法的研究进展

clinicaltrials.gov显示的”CD20 CAR-T”临床试验分布图（图片来源：clinicaltrials.gov）

国内

如上图所示，CD20 CAR-T疗法在我国开展临床试验的数量处于国际领先。

早在2012年底，中国人民解放军总医院分子免疫室/生物治疗病区在国际上开展了以CD20为靶点的CAR-T细胞治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的临床试验研究，于2014年完成并首次报道了7例患者的I期临床研究结果，显示CD20 CAR-T细胞联合减瘤预处理方案能延长肿瘤消退（Wang Y, et al. ClinImmunol. 2014）。同时，该团队也向国家知识产权局申请了CD20 CAR-NKT专利（工程化CD20靶向性的NKT细胞及其制备方法和应用，专利申请号：201410062069.7）。

2015年初，西比曼选择与解放军总医院生命科学院分子免疫学研究室主任韩为东团队进行战略合作，借助自身在生物医药领域转化医学的成功经验及充足研发资金优势，协助韩为东教授开展以CD20为代表的具有知识产权的CAR-T创新药物的转化医学研究。

在I期临床研究基础上，韩为东团队开展了CD20 CAR-T治疗复发难治性NHL的IIa期临床研究，11例入组患者的相关研究结果于2016年10月在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志报道。11例患者中6例在CAR-T输注后评价为CR(其中1例为由1期转入IIa期继续行CD20 CAR-T单独治疗的患者)，3例PR，2例疾病稳定(SD)，其中2例患者(1例PR, 1例SD)在后期经过局部放疗后也获得了CR。

2017年10月初，韩为东团队再次在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志发表了研究报告。文章在对受试后可评价的16例患者的临床转归进行回顾总结的基础上，重点指出：8例患者在CAR-T输注(或者联合局部放疗)达到CR后，除3例在6月左右再次复发外，截止2017年7月底，仍有