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癌症个性化治疗的药物遴选

据统计,我国每年新增癌症病例300多万例,220万人死亡,每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。癌症发病率排在前5位的,在男性中分别为肺癌,胃癌,肝癌,食管癌和大肠癌;女性中分别为肺癌,乳腺癌,胃癌,大肠癌和肝癌。在中国排在最前面的致癌因素分别是环境因素、慢性感染、吸烟等。

在老百姓的印象中,诊断出癌症基本上就是判了死刑,目前全国癌症病人5年的总体生存率约为30%左右。我们还经常听到这样一种说法,"有些癌症病人是被治死的"。为什么会有这样的说法呢?在中国,对于肿瘤住院病人,最多采用的治疗手段是手术、放疗和化疗(药物治疗)。癌症病人用药遵循一定的标准治疗规程(SOC),包括一线、二线和三线四线用药等。然而,与病原菌引起的疾病不同,肿瘤的发生是由于自身细胞的基因突变造成的,也是非常个性化的。可以说没有两个人的肿瘤是一样的,这就决定了癌症治疗用药也不能像抗生素那样简单。每种药物针对的靶点或作用机制虽然是确定的,但用到非常个性化的癌症病人身上,药物的有效性就不是那么容易预测了。对某个病人有效的药物,对于另一个看似同样癌症的病人可能完全没有效果。所以,虽然医生在治疗过程中遵循了SOC,但也有可能因为药物无效而让病人错过宝贵的治疗时机。所以,说部分癌症病人是被治死的也是有道理的。人不是小白鼠,生命只有一次机会,用错一次药或是用的药没有效果,就会付出不可挽回的生命代价。免疫治疗药物anti-PD1抗体在黑色素瘤治疗中的确定疗效引发了类似药物的研发热潮,但实际上也只有20%的的黑色素瘤被治愈。对任何一个病人来讲,哪怕一种药物在80%的病人身上有效,而万一自己是那20%药物无效病人中的一个呢?对病人而言,有效和无效都是非黑即白的,是不能把自己的生命寄托在一个统计数据上的。所以,个性化治疗就成了一个非常值得期待的事情。

一提起个性化治疗,大家想到的基本上都是基因测序。通过对肿瘤DNA进行深度测序,找到突变基因,再针对突变基因选择合适的靶点药物,比如针对ALKMEKEGFR等的靶点药物,是大家印象中的个性化治疗。但是这个印象可能不是准确的。首先,绝大部分的癌症并不是单纯的由这些突变导致的,而更可能是多基因突变促成的,尤其是在中国这样一个环境污染严重的地方;第二,绝大部分的肿瘤组织是异质性程度很高的细胞群,也就是说,是由各种不同基因突变细胞组成的;第三,即使是能够发现比较单一的基因突变,靶向药物也不是100%有效的。所以,测序距离真正的癌症个性化治疗还是有一定的距离的。这类似于O2O或电商里的最后一公里问题,而这最后一公里就应该由PDX来完成。

所谓PDX,就是将人的组织(咱们这里就专指肿瘤组织吧)移植(接种)到小鼠体内(Patient-Derivedxenograft),这种带有人肿瘤组织的小鼠就叫PDX。我们知道,因为免疫排斥,一个物种是不能接受其它物种的组织器官的。因此,人的肿瘤组织也不能移植到普通小鼠体内,否则就会被小鼠的免疫系统排斥掉。要想做成PDX,就需要先将小鼠的免疫系统破坏掉,做成免疫缺陷小鼠。而且,小鼠免疫缺陷的程度越高,对病人肿瘤的接受程度越高,成瘤率也就越高。几十年前,就有科学家将人的原代肿瘤(即直接从病人身上取下来的新鲜肿瘤)接种到裸鼠(nudemice)身上,虽然有成功,但成瘤率很低,这是因为裸鼠只是T细胞缺失。随后,科学家开始使用SCIDNOD-SCID小鼠,因为SCID小鼠没有TB细胞,也就是说它既没有细胞免疫,也没有体液免疫,所以相比裸鼠,成瘤率也大大提高。但这个小鼠还是保留了一部分免疫性状,比如有自然杀伤细胞(NK细胞)。最近几年,一种叫NSG的小鼠开始被用于PDX制备。NSG是在NOD-SCID的基础上,又缺失了IL-2受体gamma亚基(IL2Rg)基因。因为IL2Rg同时也是其它一些重要的免疫细胞因子(IL-2 IL-4 IL-7 IL-9IL-15IL-21

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