我相信这款抗癌新药从首个人体试验到最终获批所经历的时间，是有史以来最短的。”

阿斯利康执行医学部主任Mireille Cantarini博士指的是Tagrisso（osimertinib），一款能靶向治疗EGFR T790M阳性肺癌的创新药。它在2013年3月开始了首个人体试验，并于2015年11月获批。和常规化疗相比，它能显着延长患者的无进展生存期，客观缓解率和疾病控制率也有显着改善。它的快速问世，为全世界诸多无药可治的肺癌患者带来了全新治疗方案。

迎难而上挑战肺癌困局

非小细胞肺癌是一种影响广泛的癌症，每年全球约有近200万新发病例。其中，有相当一部分的患者体内会带有EGFR突变，这一比例在东亚可高达35%。作为一种生长因子，突变的EGFR能促使细胞不受控制地分裂，导致癌症。因此，EGFR自然成了一个常见的抗癌靶点。

之前，科研人员开发出了一类叫做EGFR-TKI（TKI：酪氨酸激酶抑制剂）的小分子药物，它能够将EGFR的开关拨到“关闭”状态，从而避免细胞不受控的增殖。然而，肿瘤细胞会在药物的压力下发生变异，并逐渐产生耐药性——许多病例表明，在接受EGFR-TKI治疗的一年或几年后，患者体内的EGFR会出现新的突变，治疗也就不再管用了。“实质上，它已经变成了一种不同的癌症，”Cantarini博士说：“我们分析了这些对EGFR-TKI治疗产生耐药性的患者，想找到导致耐药的突变。其中，T790M突变是最常见的。”

换句话说，在当时，肺癌患者的EGFR一旦出现T790M突变（下称EGFR T790M），能够采用的治疗手段就极为有限。面对这一肺癌难题，阿斯利康决定迎难而上。

作为最早开发TKI药物的公司之一，阿斯利康对酪氨酸激酶有着极为深入的认识。此外，它还拥有一个庞大的潜在TKI化合物库。“EGFR不是什么新靶点，我们的实验结果也早已预料到癌细胞有可能发生T790M突变，”阿斯利康的资深科学家（Principal Scientist）兼计算化学家Richard Ward博士说道：“我们想要寻找能够更有效抑制EGFR T790M，但不怎么影响正常EGFR的化合物。”

Osimertinib能有效抑制多种突变EGFR，但不会影响正常EGFR（图片来源：MEMBS）

化学是一门精准的艺术

阿斯利康的内部积累在osimertinib的研发中起到了至关重要的推动作用。如果没有这些数据，常规的筛选要额外花去1年的时间。而在化合物库的支持下，研究人员很快就从超过100万种化合物中，挑选出了40种有潜力抑制EGFR T790M的分子。进一步的研究发现，两个化合物对突变的EGFR有着非常好的选择性。

“它们是萌发出osimertinib的种子”，Ward博士说。

接下来，就是对这些化合物做进一步的设计了。先前TKI的活性往往是可逆的，它们通过与ATP的竞争来抑制EGFR的活性。但一旦出现T790M突变，EGFR结合ATP的能力就会大大增加，让可逆性结合的药物失效。为了解决T790M顽固的耐药性问题，“我们从很早就决定这个药物要不可逆地抑制EGFR活性”，负责osimertinib项目的生物学家Darren Cross博士说。

负责osimertinib项目的生物学家Darren Cross博士（图片来源：阿斯利康官网）

这是阿斯利康设计的第一个不可逆抑制靶点的抗癌药物，难度可想而知。

幸好，在计算化学的帮助下，我们能寻找到理论上最合适的分子结构。Ward博士的团队利用计算机建模，通过分析EGFR蛋白的ATP结合区域，在最初“种子”的基础上设计了一批潜在的药物分子。它们能对EGFR T790M产生强而有效的精准抑制，其强度是对细胞内的正常EGFR抑制效果的100倍。“这让我们非常兴奋”，Ward博士和Cross博士对这结果都很满意。

但挫折悄然而至。

自研发伊始，Cross博士的团队心里就绷着一根弦——能够结合ATP的蛋白质太多了，他们担心这些在研药物会产生脱靶的毒性，而早期试验也不幸证实了他们的猜想。研究人员发现，这些潜在的药物分子会抑制胰岛素受体和胰岛素样生长因子受体的活性，而这会增加使用者的糖尿病风险。