NRTI和线粒体

在ARV暴露过但没有感染HIV的婴儿，除了受到PTD和先天畸形的威胁外，体外研究、动物实验以及NRTI暴露过的成人、儿童和婴儿的资料还显示，ZDV等NRTI类药物还存在线粒体毒性。

对DNA多聚酶γ的抑制作用是NRTI类药物引起线粒体毒性的机制之一。有体外研究评价了增加NRTI类药物对多种人类细胞线粒体DNA(mtDNA)和线粒体功能的影响。研究证明，NRTI类药物的线粒体毒性由强到弱依次为ddI> stavudine (d4T)> ZDV> 3TC=abacavir (ABC)=TDF。在围产期暴露于NRTI的人类和猴子幼崽的研究显示，出现了各类组织中的线粒体结构异常和mtDNA缺失。在围产期暴露于ZDV的未受HIV感染的儿童中，外周血单核细胞mtDNA缺失将一直持续至2岁，但长期的临床影响尚不明确。

对围产期暴露于ARV的儿童的群组研究给出了相矛盾的数据。在围产期暴露于NRTI导致线粒体异常的报道后，对于逾2600名儿童（来自法国的一个研究群组）前瞻性分析显示，这些儿童的神经性/线粒体疾病的发病率为0.26%，相比之下人群总体的发病率只有0.01%。但是，对另一个大型的美国和欧洲群组的初期回顾性分析则并未显示ARV相关线粒体疾病的增加。

虽然围产期暴露于NRTI的婴儿出现暂时性的高乳酸血症已经得到广泛证实，大部分并未出现临床上的线粒体病，但并须注意的是，mtDNA突变会随着时间的过去而蓄积，并且与核DNA修复机制相比，mtDNA的修复机制更为有限。

欧洲药品管理局（EMA）已经要求欧洲的制药公司进行研究，评价子宫内NRTI暴露对于线粒体功能的影响。这一名为儿童中线粒体毒性(MITOC)的研究将入选一大批儿童。

TDF和线粒体：体外研究资料

TDF为NRTI类药物，在同类产品中其对DNA聚合酶的抑制作用最小。多种人类细胞体外暴露于极端高剂量的TDF后未显示mtDNA的减少，细胞色素C氧化酶（(COX)）II or COX IV线粒体呼吸链蛋白的细胞内表达也未受到影响，而在暴露于ZDV后则出现了细胞内乳酸的增加。在动物模型中，TDF的暴露并不会引起mtDNA含量或酶功能的降低。理论上，选择线粒体毒性相对较低的ARV用于预防HIV的母婴传播是有益的，这样有利于降低对母亲和婴儿的其他毒性。

替诺福韦在阻断HIV母婴传播中的应用：动物实验资料

在恒河猴模型中，替诺福韦可迅速穿透胎盘，并于母体用药后1～3小时内在胎儿体内达到峰浓度。妊娠恒河猴在妊娠中期和妊娠晚期接受皮下注射TDF（剂量为30 mg/kg），并且其幼崽也接受相同剂量的TDF皮下注射治疗（为期9个月）。根据药时曲线下面积AUC，用于恒河猴的TDF剂量约比成人300 mg TDF片剂用药剂量高出30～40倍。暴露于如此高剂量的TDF导致约25%的恒河猴幼崽出现骨骼相关毒性以及严重的生长限制。

后来的一项仅在恒河猴母体中使用相似剂量替诺福韦的研究显示，如此高剂量的用药使得新生恒河猴与同龄对照组相比出现了严重的体循环中胰岛素样生长因子减少，并且总体重、坐高和骨孔隙率出现了小幅下降。

但是，如果新生恒河猴在母体子宫内未暴露过替诺福韦，则即使在出生后短期（1天～12周）使用日剂量为4～30mg/kg（皮下注射）的替诺福韦或长期（5年以上）使用日剂量为10 mg/kg（皮下注射）的替诺福韦，也未观察到不良反应。

研究人员对生存下来的幼崽进行了为期2个月至5年以上的跟踪研究，研究检测包括尿液分析、血清生化检测、体内荧光骨标记、双能X-线吸收仪(DEXA)扫描、骨活组织检查以及组织学检查等。

研究显示，出生后短期使用较宽泛剂量的替诺福韦和长期使用日剂量为10 mg/kg的替诺福韦，对于这些动物模型是安全的。此外，有一只恒河猴，自出生开始使用替诺福韦，现已有3只幼崽，均健康活至5年以上。

研究还显示，低剂量的替诺福韦可保护新生恒河猴免受口服猴免疫缺陷病毒(SIV)的感染。13只新生恒河猴口服接种了恶性SIV。结果显示，8只接受2剂替诺福韦（4 mg/kg，皮下给药）治疗的新生恒河猴中有