在美国，吡非尼酮和Nintedanib即将成为首批获准用于特发性肺纤维化的药物。特发性肺纤维化(IPF)的治疗正达到一个转折点。InterMune的抗纤维化药物吡非尼酮和勃林格殷格翰的激酶抑制剂Nintedanib于5月份均在《新英格兰医学杂志》及圣地亚哥举行的美国胸科学会会议上发布了阳性的III期试验结果，并且两款药物可能很快分别于2014年11月和2015年2月获得批准。

“有一款药物已经是很棒，而有二款药物就是难以置信，”英国伦敦帝国理工学院呼吸医学教授Bois表示说，他参与了两款药物的临床试验。

IPF是一种肺部瘢痕化的进行性疾病，在确诊后的3-5年内，可导致肺功能丧失和死亡。在InterMune吡非尼酮的关键ASCEND试验及勃林格殷格翰Nintedanib的INPULSIS 1和INPULSIS 2试验中，这两款口服小分子药物均使轻中度疾病患者的用力肺活量(FVC)下降率降低，在治疗52周时与安慰剂相比，FVC下降率降低程度大约在50%，FVC是肺功能检测的一种指标。

美国加利福尼亚洛杉矶西奈医学部主任Noble参与了这三项临床试验。他表示：“就主要终点和次要终点来说，三项试验均无任何问题。”

IPF领域未满足的医疗需求同时蕴含着一个相当大的市场机遇：假定药物获得美国FDA批准，BioMedTracker分析师预测两款药物到2019年将会成为重磅炸弹级产品。

对肺纤维化的艰难探索

吡非尼酮曾面临一个艰难的旅程，这款药物在2010年遭受到了一次挫折，当时它在一项III期试验中未能达到主要终点。虽然这款药物基于另一项成功的试验于2011年在欧洲获批用于IPF，但FDA拒绝了其2010年的首次申请，并要求其进行一项额外的III期研究。

IPF几项固有的挑战可能导致InterMune关键试验的失败。举例来说，IPF是一种异质性疾病：患者以不同的速度恶化，并且稳定期时间不一。“我们已经吸取了先前试验的教训，”InterMune研发执行副总裁Leff表示说。对于ASCEND试验，研究人群比之前的试验更大。

然而，诊断及合适患者招募仍是一个艰巨的挑战，因为许多其它的间质性肺疾病可能乍一看被认为是IPF。在两款药物最近的临床试验中，一个在IPF方面有丰富经验的放射科医生小组审查了患者肺部CT检查结果。这种方法有助于使假阳性诊断降到最低，而假阳性诊断被认为在之前的吡非尼酮试验中稀释了IPF患者人群。“在招募患者阶段是一种挑战，但最近一切者得到了回报，”Leff表示。

寻求对肺纤维化的突破

尽管吡非尼酮和Nintedanib有不同的作用机制，但两款药物均抑制了纤维化，这种属性似乎是其疗效的关键。

药物开发商之前曾认为炎症促使了IPF的产生，但抗炎临床试验相继失败。特别是，IPF动物模型（最常见的是博来霉素诱导的啮齿动物纤维化）看到的病理学特征与患者的特征无法一一对应。勃林格殷格翰研发Nintedanib团队的人员认为，过去所用的基本科学和模型已将我们导向了一个错误的方向。

去年几十年，人类肺组织、肺扫描及该疾病患者纤维母细胞的研究在某种程度上推动了该领域对IPF病理的基本理解，而药物开发的焦点也发生了改变。目前，研究人员意识到IPF最初是由纤维化驱动，而不是炎症，肺上皮细胞和成纤维细胞之间的异常串扰导致异常的成纤维细胞活化、失调的肝纤维化和肺组织重构。

“这些纤维母细胞是侵袭性的，”Noble表示说。“他们可以侵袭基质，与仅对慢性炎症刺激响应的细胞相比，纤维母细胞实事上更像是癌症细胞。”有了这些知识，研究团队开始走向成功。

Nintedanib是一种细胞内的多重酪胺酸激酶（包括血管内皮生长因子受体,纤维母细胞生长因子受体和血小板源生长因子受体）抑制剂。尽管这款小分子药物最初是被开发为一款癌症治疗药物，但在发现这些受体的细胞信号通路参与IPF发病机制之后，这款药物被推进进入IPF研究。

这款药物也仍在开发用于癌症治疗，包括非小细胞肺癌和卵巢癌。