近日，美国FDA肿瘤卓越中心主任，FDA药物评估和研究中心血液学和肿瘤学产品办公室代理主任Richard Pazdur博士带领的团队在《新英格兰医学杂志》上发表评论，探讨了如何从临床试验的设计角度，加快乳腺癌新药的开发，造福“高危早期”患者。

乳腺癌是女性中最常见的癌症类型之一，在过去50年里，随着科学和医学的不断发展，我们在诊断和治疗乳腺癌方面取得了显著进展，将这一疾病的死亡率降低了40%。对于乳腺癌患者来说，不但有包括放疗和手术治疗在内的局部疗法，还有化疗和多种靶向疗法作为全身性治疗选择。科学家和药物研发人员还在不断开发创新疗法，旨在进一步消除肿瘤复发的风险，延长患者的生命。

新药研发是一个耗时而且耗力的过程，一款新药经常需要10来年才能够来到患者身边。而在人体中进行的临床试验通常是新药研发过程中耗时最长，成本最高的部分。如果能够对临床试验过程进行精简，不但可能降低新药研发的成本，还可能加速把新药送到患者手中。

近日，美国FDA肿瘤卓越中心主任，FDA药物评估和研究中心血液学和肿瘤学产品办公室代理主任Richard Pazdur博士带领的团队在《新英格兰医学杂志》上发表评论，探讨了如何从临床试验的设计角度，加快乳腺癌新药的开发，造福“高危早期”患者。

传统临床试验的设计局限

乳腺癌创新全身性疗法的开发通常从治疗转移性乳腺癌患者开始，这种类型的患者的乳腺癌已经扩散到全身其它组织，她们的中位总生存期不到两年。获得批准治疗这些患者之后，研发过程的下一步是检测这些创新疗法能否用于治疗早期乳腺癌患者。毕竟，大部分乳腺癌患者在最初确诊时肿瘤尚未转移到全身，这些患者通常接受的疗法是通过手术切除肿瘤或者乳房，然后使用辅助疗法（adjuvant therapy）控制乳腺癌的复发。根据乳腺癌类型的不同，辅助疗法可能是化疗，内分泌疗法或者靶向疗法，例如基因泰克公司著名的靶向HER2+乳腺癌的赫赛汀（Herceptin）。

然而，当创新疗法需要通过临床试验证明在早期乳腺癌患者中也能够产生疗效时往往会遇到在临床试验方面的挑战。因为以前的临床试验设计是先对早期乳腺癌患者进行手术，然后在手术后的患者群中检验创新疗法的疗效。而目前已有的辅助疗法，在接受过手术疗法的早期乳腺癌患者中已经能够达到非常好的疗效，防止超过90%的患者的癌症复发。想要证明创新疗法比已有疗法更好，需要募集几千名患者，才能达到足够的样本数目，从统计学上分辨出疗效的差异。而且，由于大多数患者的癌症不会复发，以传统的无进展生存期（PFS）或者总生存期（OS）为临床终点的试验需要等待很长时间，才可能观察到创新疗法和已有疗法在临床终点上的区别。这意味着，传统的临床试验设计可能导致一项获批治疗转移性乳腺癌的创新疗法，需要等上10多年的时间，才能获批治疗早期乳腺癌患者。这严重推迟了创新疗法在早期乳腺癌患者身上的应用。特别是有些患者的肿瘤侵袭性很强，复发风险很高，对于这些患者来说，一款有效的新疗法可能挽救她们的生命。那么，有没有什么办法在临床试验方面加快针对早期乳腺癌患者的创新疗法的开发速度呢？

新辅助疗法和病理学完全缓解

美国FDA也认识到了传统临床试验设计以及试验终点对治疗早期乳腺癌患者的创新疗法的研发可能产生的阻碍。在2012年，FDA推出病理学完全缓解（Pathological Complete Response， pCR）作为获得FDA加速批准的替代终点。那么什么是病理学完全缓解呢？这要从近年来应用越来越广的新辅助疗法（neoadjuvant therapy）说起。

传统的辅助疗法是在乳腺癌患者接受手术切除肿瘤或者乳腺之后，使用全身性疗法防止癌症复发。而新辅助疗法是在患者接受手术之前就接受全身性化疗、内分泌疗法或靶向疗法的治疗，在接受全身性疗法一段时间后再进行手术。与辅助疗法相比，新辅助疗法可以提供几个优点：一，在进行手术之前使用全身性疗法可能减小肿瘤的大小，从而保存乳腺组织或者避免乳房切除手术。二，手术前进行药物治疗可以实时监控肿瘤对药物的反应，从而尽早停止无效疗法。三，患者对手术前新辅助疗法的反应可能为预后表现提供更多线索。最后，新辅助疗法给研究人员独特的机会分析肿瘤从最初组织活检到手术切除时这段时间的演变，为采用个体化的最佳疗法提供了更多信息。