小野制药和百时美施贵宝(BMS)合作开发的Opdivo (nivolumab)是作用于T细胞、祖B细胞和巨噬细胞表面受体PD-1（程序细胞死亡蛋白1）的抑制剂，近来在肿瘤免疫（IO）治疗中有积极的临床试验结果。PD-1及其配体PD-L1和2（程序细胞死亡1配体1和2）在免疫系统中起着抑制T细胞活化的作用。此类治疗性单抗通过抑制肿瘤PD-1的表达，使免疫系统攻击肿瘤细胞从而对抗多种肿瘤，频频出现在历届美国临床肿瘤学会(ASCO)会议的IO聚光灯下。

Opdivo用于黑色素瘤

Opdivo于2014年在日本获批上市，用于不可切除的黑色素瘤。接着于2015年在美国上市，除了获批用于不可切除的黑色素瘤患者，另外获批的适应症为Yervoy (ipilimumab)（Yervoy是BMS的另一个免疫检查点抑制剂）治疗后进展的黑色素瘤，或者对于BRAF V600突变阳性的患者，用于在BRAF抑制剂治疗后进展的黑色素瘤。

Yervoy通过阻断T细胞表面CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关蛋白4）受体活化，防止抑制信号传导给T细胞。与PD-1检查点抑制剂类似，CTLA-4检查点抑制剂通过阻止肿瘤细胞逃逸宿主细胞起作用。

在今年召开的第51届ASCO会议上，最精彩的报告之一莫过于3期临床CheckMate 067 (NCT01844505)的结果公布。试验共入组了945例未经治疗的晚期黑色素瘤患者，对比联合Opdivo/ Yervoy给药4次与两药单用给药4次（采用同样的包含安慰剂的替代给药方案）的总生存期和无进展生存期(PFS)。结果显示，在联用Opdivo/Yervoy组获得额外的临床获益。PD-L1表达>/= 5%的患者在各组之间平均分层。在意向治疗的人群中，随访期不少于9个月，联用组的中位PFS（11.5个月）较使用Opdivo（6.9个月）或Yervoy（2.9个月）单药治疗的均显著延长。联用组的客观缓解率也较单药显著提升（57.6% vs 43.7% vs 19%）。

2015年2季度，FDA通过了Opdivo的两个优先审评申请，第一个寻求获批的适应症为单药用于此前未接受治疗的不可切除或转移黑色素瘤，第二个是联用Opdivo和Yervoy用于未经治疗的晚期黑色素瘤。PDUFA日期分别为2015年8月和9月。因此，今年成为BMS在IO领域的又一个重要的注册年份。分析师一致预测该药物将从2015年的7.24亿美元销售增长到2020年的67.46亿美元。

然而，Opdivo在黑色素瘤治疗上的成功也带来一些分析师的评论，主要围绕CheckMate 067临床结果中联用组带来增加的安全性问题。ASCO专家Steven O’Day认为这将会“抵消该药给一些患者带来的益处”。在该临床试验中，联用组中与药物相关的严重不良反应发生率为55%，而且其中有36.4%患者因此停药。同样，在2期CheckMate 069 (NCT01927419)临床中，尽管Opdivo和Yervoy联用得到了很好的总缓解率（60%），不良反应发生率51.1%也是非常高的。而在单用Yervoy的试验组，总缓解率为11%，治疗相关(3/4级)不良反应发生率为19.6%。

Opdivo用于非小细胞肺癌

2015年3月，FDA批准Opdivo用于经铂类基础化疗中或后进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC) [1638828]。2015年4月，该适应症也在日本注册申报。2015年5月，EMA的CHMP建议批准该药物用于治疗局部进展或晚期鳞状NSCLC。

在所有的肺癌患者中，85到90%都是NSCLC，且根据美国临床肿瘤学会统计，其中大约有70%都是非鳞状癌患者，因此非鳞状NSCLC的市场远远大于鳞状NSCLC[1667890]。为了在非鳞状NSCLC市场占据一席之地，该药物也在今年的ASCO会议上报道了该适应症的最新临床试验CheckMate 057 (NCT01673867)的关键数据。该临床试验在582名经过既往铂类基础双化疗治疗失败的非鳞状NSCLC患者中，对比了Opdivo和多西他赛两种治疗方案。经过1年治疗，Opdivo组患者总生存率和缓解率显著改善(Opdivo组为51%和19%，多西他赛组为39%和12%)。Opdivo和多西他赛组的中位至缓解时间分别为2.1和