新药研发周期长，投入大，但成功率却很低，这是药物研发领域长期以来一直存在的状况。目前，在美国FDA注册的临床试验新药（IND）数目超过7 000个，而每年成功获批上市的新药只有30~50个，可谓百里挑一。怎样才能使自己的研发产品幸运成为这少数的成功者呢？美国FDA批准上市的新药标准首先是安全、有效，同时综合考虑其他各方面因素。随着药学研究技术的发展和成熟，由于药学原因造成新药开发失败的案例越来越少，而新药开发失败的原因大多是由于毒性反应或疗效未达到要求。

近年来，FDA对于新药的开发越来越强调临床需求，加大了对能满足而未被满足临床需求的新药开发的支持力度，从开发过程的早期介入，设置各种绿色通道，到最后审批阶段的特殊加快等等，具有良好预期的新药开发周期越来越短，其中不少品种基于Ⅱ期临床的阳性数据即能获准上市。在整个新药开发过程中，FDA的早期介入，对新药开发机构的帮助很大：对于安全及有效性存在问题、无开发价值的品种，建议尽早停止开发，以减少损失，避免资源浪费；而对于有明确优势、能满足而未被满足临床需求的品种则给予更多的交流机会，帮助设计优化的开发路径，并采取特殊审评政策，可能基于Ⅱ期临床数据就批准上市，从而大大提高新药成功率和开发效率。

笔者依据在美国FDA的10年新药审评经验以及离开FDA后在新药开发相关行业的8年实际工作经验，就如何控制新药开发过程中的风险，发表一点粗浅的看法。

1、项目的选择

若要有效降低新药开发风险，首先要考虑项目的选择是否能满足未被满足的临床需求，这需要考虑时间和地域两个纬度。其中，时限性指未被满足的临床需求是未来式的，即所开发品种如果在若干年后成功上市时是否还有临床价值，所以，在新药开发过程中，需密切关注市场竞争状况，如果在相同领域中出现革命性、突破性的新品种，则需要对项目进行动态评估。例如，吉利德（Gilead）公司的抗丙型肝炎（简称丙肝）新药索非布韦（sofosbuvir， Sovaldi）对99%的患者有效，且无明显副作用，基本解决了多年来被视为不可治愈的丙肝治疗难题，其在美国和欧盟上市后，基本没有竞争对手。而地域性是指项目的目标区域，仍以索非布韦为例，尽管其安全有效，但对于高昂的价格，我国大量的丙肝病人是否能承受，医保是否能覆盖，这些都是值得考虑的问题。因此，开发出满足我国丙肝病人需求的新药，可能仍有一定空间。

2、分子结构最优化

新药的分子结构就像种子一样，决定了其理化性质、溶解度、脂水分配系数、光学异构体、稳定性、合成路径等。优良的分子结构，其合成原料易得、合成路径简单、制剂成熟，同时具有平衡的生物学活性、良好的代谢特性以及可控的毒性反应。所以，有经验的药物化学家对新药分子结构的精准设计以及反复筛选和优化，是成功的关键。

3、靶点的选择

目前，发现的各种疾病治疗靶点已达2000多个，但是成功获得FDA批准上市的新药所涉及的新靶点也就只有400个。近年来，随着人类基因组的数据量不断增加，分析方法不断进步，有越来越多的新靶点进入临床研究阶段。但是从新靶点发现，到其真正的药物上市是一个漫长的过程。新靶点药物，尤其是First in Class，其开发风险极大，因为是首创，没有参照，所以其开发团队不但要有坚实的科学基础，还要有丰富的新药开发经验，分析把握开发过程中出现的各种问题，同时还需要有与法规监管部门的沟通交流能力，共同判断并找出最佳开发路径。

4、体外药理学实验结果与动物体内反应的一致性

在药物早期研发阶段，我们会开展大量分子和细胞水平的研究，比如与受体的结合、对激酶的活性（包括特异性、可逆/不可逆性、时间依赖性等）以及对不同肿瘤细胞系细胞生长抑制的活性与靶向性等。随后，即开展动物药效学研究，利用动物疾病模型，如肿瘤、糖尿病、炎症等，评估药物体内药效。这些研究对探讨药物作用机制，预测临床适应证、量效关系（有效暴露量、临床剂量范围等）、时效关系（临床给药周期）、给药途径、药效指标等，分析影响药效因素，帮助设计临床试验，都具有重要意义。但是，需要注意的是，药物活性在体外与在体内可以相差很大，其临床意义不可过度解读。例如，达沙替尼在体外对