为了可以更好的帮助读者充分了解全球创新新药研发情况，以中国医药工业信息中心的信息优势，精选了十二个治疗领域的全球潜力新药进行深入研究评述，关注Ⅲ期以后在研药品、新近上市及新近注册药品，直接更新过去一年的新药批准进展，力求客观、专业、深入地把握全球潜力新药的研发趋势。

希望《全球潜力新药述评（2014版）》的些许内容创新能够为医药界的同仁提供更有益的信息参考，欢迎大家联系订阅！由于时间仓促，本资料不免存在一定纰漏和错误，欢迎读者批评指正。日后，我们将陆续为您献上以下药物评析：

抗肿瘤药 ibrutinib

1、化学名

1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

2、CAS登录号

936563-96-1

3、分子式和分子量

C25H24N6O2，440.51

4、专利权状态

专利号WO-2008039218，优先权日为2006年12月22日

专利号WO-2013184572，优先权日为2012年6月4日

5、开发与上市厂商

Pharmacyclics(原研商)，Johnson &Johnson获得授权许可

6、作用靶点/机制

不可逆Bruton酪氨酸激酶(BTK)特异性抑制剂

7、适应证

治疗前期接受过至少一次来那度胺或者其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者；接受过治疗但无效的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者

8、首次上市时间和国家

2013年11月13日于美国首次上市，商品名为Imbruvica。

9、药品简介

Ibrutinib是一种口服、高度选择性Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，是美国FDA批准的第二个突破性治疗新药。

BTK是细胞生理活动中的一个重要蛋白，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，该信号通路即包括BTK。Ibrutinib能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基Cys-481共价结合，对BTK的激酶活性具有不可逆的抑制作用，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。Ibrutinib在DOHH2细胞系显示对BTK及其下游PLCγ和ERK磷酸化均具有抑制作用，但BTK上游的Syk不受影响。在NSG、Tcl-1小鼠模型研究显示，Ibrutinib具有抑制DNA复制、抑制细胞活化增殖、抑制CCL3和CCL4分泌、阻断微环境(包括间质细胞、纤连蛋白、CD40L、IL-4、IL-6等)对B细胞提供的促生存信号、延缓疾病进展、诱导CLL细胞凋亡等作用，对T淋巴细胞增殖无影响。

单药治疗CLL临床进展：一项约有116名初治(TN)及复发/难治(R/R)CLL患者参与的Ib/II期临床试验在美国开展，其中包括年龄>65岁TN患者31例，R/R(曾接受包括嘌呤类似物在内2种以上方案治疗)61例，R/R伴有高危因素(HR，化学免疫治疗后2年内复发或17p缺失)24例，并且在TN组和单纯R/R组中又进一步分为口服剂量420mg/d组和840mg/d组。TN组、R/R组及R/R+HR组中位随访时间分别为16.6、17.3和10.3个月，总有效率(ORR)分别为71%[完全缓解(CR)10%、部分缓解(PR)61%]、67%(CR为3%、PR为 64%)和50%(CR为0、PR为50%)，420mg组与840mg组无显著差别。TN患者及R/R、R/R+HR患者的预期22个月中位无进展生存期(PFS)分别为96%及76%，预期22个月总生存率(OS)分别为96%和85%。患者对ibrutinib耐受性良好，不良反应大多≤2级，116例患者中位随访16个月未见累积毒性。

与其他影响BCR通路的药物相似，ibrutinib在治疗CLL早期会出现特征性外周血淋巴细胞增多。大多数在治疗开始一周左右出现，2月内达到高峰，之后缓慢下降，大多持续不超过8个月。

联合用药治疗CLL临床进展：一项40例高危CLL患者参与的Ⅱ期临床试验旨在提高ibrutinib对高危CLL患者的疗效。该试验联合ibrutinib与利妥昔单抗(RTX)，4周1疗程，共6个疗程，口服ibrutinib(420mg/日)联合RTX(375 mg/m2，第1疗程每周1次，之后每月1次)治疗。20例在治疗3个月后进行评估ORR达85%(无CR，PR17例)，其中3例PR患者出现持续外周血淋巴细胞增多。与