很难相信，40年前，我们还认为阿尔茨海默病（AD）是由大脑中的铝导致的。出于对这种难缠疾病的恐惧，一些人甚至把自家的锅都扔了。目前，铝导致AD的假说已经没有太多人相信了，而与此同时，相关研究也在大踏步前进：1984年，研究者在AD患者的大脑中找到了β-淀粉样蛋白（Aβ）；1986年，过度磷酸化的Tau蛋白也终未逃脱科学家们的法眼。这些才是真正的AD标记物，也是神经元死亡及记忆损害的潜在元凶。

淀粉样前体蛋白（APP）是制造Aβ的原料。1987年，研究者发现APP基因位于21号染色体上，另一危险基因APOE4也在1993年被确定。上世纪九十年代末期，人们发现β-分泌酶（BACE1）和γ分泌酶负责修剪APP，正是这一过程导致了Aβ的生成及脑细胞的死亡。随着新靶点的诞生，AD的治疗也逐渐有了头绪。

战壕中，与AD的斗争仍在继续。眼下的问题是，在这场战争中，我们所处的方位如何？我们就要大功告成，还是刚刚起步？3名AD领域的专家针对这一重要的议题进行了探讨。他们分别是杜克大学医院院的Murali Doraiswamy博士，埃默里大学的James Lah博士，以及布兰迪斯大学的Dagmar Ringe。

当前的AD治疗

Doraiswamy及其同事指出，我们已经可以针对受AD影响的脑神经递质开展治疗，比如升高乙酰胆碱水平（加兰他敏、利斯的明和多奈哌齐），或者阻断谷氨酸（美金刚）。这些药物可以在一定程度上延缓疾病进程，但不可否认，AD仍在持续进展中。Doraiswamy医生称：“目前，FDA已批准4种缓解AD症状的药物，这些药物对认知下降具有中度疗效。这些药中的某一些还可以联用，效果可能优于单药治疗。一些人认为，这些药同时可以减少患者所需照料时间及推迟进入疗养机构的时间。”

“我们有一条好消息和一条坏消息：好消息是，这一类药物中有很多已经不受专利保护，价格不再像之前那样高不可攀；坏消息是，FDA已经有十年多未批准新的治疗手段了。”

Lah博士表示认同，称“目前的治疗选择过度局限，能用的都是一些对症状具有中等程度疗效的老药。”

三位博士均认为，早期治疗AD相当重要，甚至应尽可能在疾病进展之前进行干预。目前，很多AD治疗手段的目标即在于此。

Ringe博士指出：“事实上，目前尚无治愈AD的手段，我们也不清楚将来会不会有。我们并不在寻找针对进展期AD的治疗手段，我们所寻找的是针对潜在AD患者的治疗。”

Doraiswamy同意Ringe博士的观点，并指出：“所有针对预防AD的试验都失败了。然而，在‘哪些办法行不通’这个领域，我们积累了不少经验教训；同时，在确定高危患者及大脑变化的时间轴方面，我们也取得了巨大的进步。与十年前相比，我们对于大脑内哪些化学物质通路出了问题也有了更好的了解。我们需要加快进度，在AD病程全力开动之前，给药物提供一个施展疗效的舞台。”

Aβ疫苗

很多针对AD的临床试验都出了问题，这一状况自Aβ疫苗开始。小鼠AD模型显示，注射Aβ疫苗后小鼠的学习能力及记忆力有所改善，而脑内Aβ的水平也确实下降了。然而，由于安全性问题，人类Aβ疫苗被叫停。

Lah指出：“据我们所知，Aβ疫苗最严重的副作用就是脑水肿。2000年的试验之所以终止，这一副作用难辞其咎。”

尽管存在上述安全性问题，Aβ疫苗的研发仍在严谨的安全性监测下继续前进。比如，UB-311通过了一期临床试验，United Biomedical公司正将其作为疫苗研发。初始研究显示，使用该药物后，一小组轻度AD患者的认知功能得到了改善。CAD106是一种抗Aβ疫苗，由默克和Cytos共同研发。一项早期研究显示，该疫苗安全性良好，同时的确产生了相关抗体，但目前尚需更多试验以证明其有效性。

Lah探讨了其他抗淀粉样蛋白的治疗策略，尤其提到了单克隆抗体。这些药物通过静脉给药，数周给药一次。比如，辉瑞与强生合作研发的