以色列口服胰岛素梦想

■大公司过去一直在尝试创建一种方法不用注射来控制胰岛素。最大的成果是辉瑞的胰岛素吸入剂Exubera，但该产品销路一蹶不振。  

大型制药企业在胰岛素新制剂研究开发方面投入巨大预算。大部分项目都以失败告终，理想的给药途径还是口服制剂，就像维生素或阿司匹林那样每天服用。  

现在,还很不起眼的一家以色列生物技术企业，正在默默地进行一系列早期阶段试验，它将成为世界首个开发胰岛素口服药丸的公司，实现不仅是数百万糖尿病患者，而且是许许多多富有竞争力的财大气粗的制药公司的梦想。  

Oramed制药公司，这家2006年创立的给药技术创新企业，刚刚获得FDA批准将其研究的新药口服胰岛素胶囊ORMD-0801运至Ⅱ期临床试验地点。它的临床试验申请上个月才提交，进展如此神速令人叹为观止。这项研究将包括147名2型糖尿病患者，之后计划开始一项更大规模的临床试验，该口服药丸采用一种专利的制剂技术。  

一项涉及病情比2型患者加重的8名1型糖尿病患者参与的早期使用数据，已在4月底召开的2013年全球糖尿病峰会报告，显示每日服用三丸，患者原本未获控制的血糖水平明显稳定。其安全性和耐受性均已在132名1型和2型患者身上被证实，ORMD-0801降低整体血糖水平，而没有引起任何严重的低血糖事件。  

口服优势  

口服胰岛素相比注射给药自然具有巨大优势，后者产生疼痛，有依顺性问题，使用不便和有时（注射）显得尴尬。口服胰岛素必须不受胃酸影响，未经降解进入肝脏，模拟胰岛素在体内分布和进入血流，最终到达器官。注射胰岛素进入体内时产生高峰和低谷浓度，从而导致低血糖和高血糖风险，有时需要医疗护理。  

Oramed公司已成功找到一种在消化过程中抗失活的化合物，能完好无损地穿过肠壁，并传输合适的治疗剂量。所用的原材料都是已知的，不需要FDA作为新化学实体另行审批。这些辅料成分能保护口服胶囊内容活性成分，适时将之释放通过肝门静脉进入肝脏和身体循环。  

大公司过去一直在尝试创建一种方法不用注射来控制胰岛素。最大的成果是辉瑞的胰岛素吸入剂Exubera（人胰岛素粉雾剂），用于1型和2型糖尿病患者，在2006年获准。除了有咳嗽和喉咙痛副作用外，每6个月必须作肺部检查，这也给患者带来不便，费用却是注射用胰岛素的3倍。事实上，该产品对许多1型糖尿病患者没有效果，辉瑞没有料到患者会讨厌使用。其给药器具似大手电筒，剂量很难正确掌握。由于胰岛素注射针的改进，使用时已几无痛感。辉瑞挑战胰岛素注射，曾一度被认为可带来20亿美元销售额的Exubera业绩一蹶不振。  

而后，Mannkind公司没有放弃吸入型胰岛素开发，在Afrezza项目继续投入数10亿美元，它较Exubera体积小，更易使用。但它并非没有问题——2010年1月，FDA拒绝通过其吸入器的审查，因为该公司没有提供足够的数据升级设计。2011年，FDA更以性能数据不明确——如何使用、标签说明、包装-运输-储存和安全性信息不完整等等原因拒绝了Mannkind公司申请。花费20多亿美元试图将Afrezza推上市场，遭此厄运实在是Mannkind公司始料未及的。  

相继失败  

若干胰岛素制剂的失败，令药物制造商转向使胰岛素注射剂能够维持更长时间，从而减少注射次数。FDA表露了担忧，最近向糖尿病药物市场巨子诺和诺德发出信函。  

今年早些时候，FDA拒绝批准这家丹麦公司的每日注射一次的胰岛素Tresiba（超长效基础胰岛素类似物），因为它有心脏风险，这对糖尿病药物收入占据80％的诺和诺德是沉重打击。更糟糕的是该公司今年不能提供数据，2014年也希望渺茫，它还迫切需要与对手赛诺菲及其重磅炸弹产品来得时竞争。假定新的临床试验病人招募迅速完成，并且没有新的问题出现，数据补充可能会也要推迟到