文/许关煜

土壤中生长着无数细菌，任何一种细菌都可能为我们带来医学上的突破或新抗生素。

今年1月，一个国际研究团队宣布发现了一种名为teixobactin的新抗生素。它是在超过30年中被发现的最有意义的新抗生素，它可能有助于抗击越来越多的抗药性细菌。著名的《自然》（Nature）杂志连续载文作了报道：

“Reasons to be cheerful.”，2015 Jan 8;517(7533):121.；

“A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance.”，2015 Jan 22;517(7535):455-9.；

“Antibiotics: An irresistible newcomer.”，2015 Jan 22;517(7535):442-4.

这种“改变游戏规则”的抗生素的发现远比大众媒体普遍形容的更有意义，有以下两个原因：  

首先，因为它是从一种以前不可培养的细菌分离得到的。细菌的化学和代谢是如此多样、灵活和复杂，以至于它们的生长因素往往完全未知。

其次，微生物学家告诉我们：大约有99％的细菌，目前被视为在实验室条件下是不可培养的。因此，本文所述的这一发现打开了一扇大门，或者哪怕说只是开启了一道缝隙，是通向新药，尤其是新抗生素寻找和开发康庄大道的一个切入口，这也是意义非凡的。

如果一个先前未知的细菌种类在与疾病作斗争方面也能产生新的重大希望，那在其余无数细菌中可能会有多少发现？

在天然环境培养细菌的工具iChip

先让我们回顾这项技术突破走过的道路。首先，惊人的事实是这项发现的资源是来自美国缅因州一片草地的1克泥土，这在地理学上可能是无关紧要的，因为任何一把泥土中都含有成千上万种不同细菌和数十亿个细菌细胞。

是否能够培养大部分细菌使它们像在天然环境中那样生长繁殖？为什么不以某种方式让他们在自己的乡土和成长的环境？其实，以前我们完全不知道应该添加什么实验室化学物质，所以做不到这一点。

发现新一代抗生素所涉及的新技术被称为iChip，它能够帮助我们实现目标，虽然在概念上看似简单。

这是一个有许多微小腔室（隔室）的格栅，隔室间以特殊的渗透膜隔开，使每个隔室被单个细菌细胞占据。渗透膜能输送细菌所需营养成分（小分子物质，从周边环境进入隔室）和阻止细胞和代谢产物（分子量较大）流出。

从土壤样本稀释得到的这些细胞被放入每个隔室。然后将iChip放回土样来源处的土壤中，那里符合人们所不知道（难以捉摸）的细菌生长环境因素。于是这些细胞在它适应的天然环境中开始繁殖，直至足以获得它们的分泌物，包括任何抗生素。

令人欣喜的是，研究人员不仅获得了从一种名为Eleftheria terrae新菌株所分泌的有用抗生素，还得到了许多与任何其它细菌关系不明的新的细菌。

研究人员在受两种耐药菌感染的小鼠模型中对teixobactin进行检测，一种为血液耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染小鼠模型，另外一种为肺炎链球菌引发的肺部感染的小鼠模型。检测结果显示：teixobactin可以有效治疗小鼠的这两种感染，而且所使用的剂量对小鼠模型无任何副作用，更重要的是该化合物不会产生耐药性。

实验室试验还表明，这种新抗生素能100％杀灭高度耐药的金黄色葡萄球菌菌株。它通过破坏这种细菌细胞壁中两个不同结构目标产生作用，使它很难演变成耐药菌。现在Teixobactin正处于临床前试验阶段。

宝藏就在地下

让我们再作进一步回顾。抗生素主要通过培养土壤微生物，并从中提取天然产物的途径开发。最初，人们通过是发酵、提取生产抗生素，之后制药公司通过结构改造和设计，以半合成、合成方法大规模生产抗生素以及各种抗菌剂。遗憾的是，虽然合成途径被大肆渲染，但这些年来道路似乎已经走到尽头。如今制药工业界必须回过头来重新寻找天然产物。一个关键原因在于细菌病原体进化，不仅能够抵抗单一的抗生素，而且足以对结构类似的一组抗生素产生耐药性，这种现象被称为“交叉耐药性”。