1    商品名

Istodax

2    CAS登录号

128517-07-7

3    化学名

(1S,    4S,    7Z,    10S,    16E,    21R)-7-乙叉-4，21-二异丙基-2-氧杂-12,    13-二硫-5,    8,    20,    23-四氮杂双环[8.7.6]二十三碳-16-烯-3,    6,    9,    19,    22-五酮

4    合成路线

L-缬氨酸甲酯(I)在BOP(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐)的作用下，与N-Fmoc-L-苏氨酸(II)偶合，所得产物脱去N-Fmoc，得胺(IV)；(IV)与N-Fmoc-(S-三苯基甲基)-D-半胱氨酸(V)发生偶合，得带有保护基的三肽(VI)；(VI)脱去Fmoc，再与胺(VIII)偶合，生成四肽(IX)；将(IX)中的仲羟基转化为甲苯磺酸酯，之后发生消除反应，加入Et₂NH，脱去Fmoc保护基，得中间体(XI)。(XI)与3(R)-羟基-7-(三苯基甲基)磺酰基)-4-庚烯酸(XII)偶合，产物(XIII)经LiOH介导的酯水解反应，得羧酸(XIV)；在PPh₃/TsOH的存在下，(XIV)经DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)处理，发生环化，生成(XV)。

最终，甲醇溶液中，(XV)在碘的作用下，环合，得目标产物romidepsin。

5    开发与上市厂商

本品由美国GloucesterPharmaceuticals    公司(现为Celegene公司拥有)研制，2010年1月18日在美国首次上市。

6    适应证

本品适用于已接受至少1次既往全身治疗的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)或外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者。

7    药理

7.1作用机制

本品为一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。HDACs催化组蛋白乙酰化赖氨酸残基脱乙酰基，从而调节基因的表达。HDACs也催化转录因子等非组蛋白脱乙酰基。体外试验中，本品可引起乙酰化组蛋白的蓄积，诱导细胞周期停止和某些癌症细胞株凋亡，IC₅₀值在纳克分子水平。本品在非临床和临床研究中观察到的抗肿瘤作用机制尚未完全明确。

7.2药物动力学

7.2.1吸收

在晚期癌症患者中，当采取4h静脉给药方式并且剂量在1.0～24.9    mg/m²范围内时，本品药物动力学呈线性。

T细胞淋巴瘤患者在为期28天疗程中的第1，8和15天以14    mg/m²的剂量接受4h的静脉输注，最高血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0～∞)的几何均数分别为377    ng/ml和1549    ng·hr/ml。

7.2.2    分布

血药浓度在50～1000    ng/ml之间时，本品血浆蛋白结合率高(92%～94%)，α1-酸性糖蛋白(AAG)是主要的结合蛋白。

7.2.3    代谢

体外试验中，本品代谢广泛，主要经CYP3A4酶代谢，少部分经CYP3A5、CYP1A1、CYP2B6和CYP2C19酶代谢。在治疗浓度时，本品对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4无竞争性抑制作用。

7.2.4消除

T细胞淋巴瘤患者在为期28天疗程中的第1，8和15天以14    mg/m²的剂量接受4h的静脉输注，终末半衰期(T_1/2)约为3h。在重复给药后未观察到血浆浓度积蓄。

7.2.5特殊人群

肝损伤：未进行肝损伤对本品药物动力学影响的研究。群体药物动力学分析表明轻度肝损伤[总胆红素(TB)≤    正常上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)>    ULN；或TB    >    1.0～1.5×    ULN和任一水平AST]对本品药物动力学无明显影响。但是中度(TB    >    1.5～3×ULN和任一水平AST)