QbD：从小分子药物研发到API - 行业分析

添加时间:2013-11-20 原文发表:2013-11-20 人气:19

我国现有医药企业8700多家，通过GMP的医药生产企业6000多家，在国家食品药品监督管理局注册的原料药生产企业共有3000多家，医药中间体的生产企业也占较大比例。

以科学和风险为基础的质量源于设计（QbD）作为一种确保产品质量的方法已经在制药行业内获得广泛认同，并开始在包括制剂和原料药在内的各个领域得以应用。尤其是这些概念已体现在国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)发布的指导原则：Q8(R2)制药研发，Q9质量风险管理，Q10药品质量管理体系，以及2012年5月10日新发布的Q11《原料药开发与制造》（化学实体和生物技术/生物制品实体）中。

传统还是强化

ICHQ11重点关注了原料药的开发和制造，制药公司在开发原料药过程中可以按照“传统”或“强化”的方法或联合两种方法进行。

在传统的方法中，对工艺参数设定数据或者范围，原料药的控制策略通常是基于过程的重复性和测试，可以满足既定的验收标准。而强化方法更加广泛地使用风险管理以及科学知识来识别和理解影响关键质量属性(CQA)的工艺参数和单元操作，并在原料药整个生命周期中应用恰当的控制策略，其中也包括建立设计空间。根据ICHQ11，制造工艺的开发至少应包括：识别与原料药相关的潜在CQA；使影响药品质量的这些特点可以研究和控制；定义一个适当的制造过程；定义控制策略，以确保工艺过程和原料药质量。

专家指出，制造工艺开发的强化方法还应包括：系统的评估、理解和改善制造过程的方法，包括通过以前的知识、实验和风险评估识别可影响原料药CQA的材料属性（如原材料、起始物料、试剂、溶剂、加工助剂和中间体）和工艺参数；确定材料属性和工艺参数与原料药CQA的功能关系。

强化方法是与质量风险管理相结合，建立一套适当的控制策略，并描述了材料属性和工艺参数对原料药质量的重要性，而风险评估中包括了制造过程中与原料药质量有关的功能评估、属性可检测性和影响程度。例如，评估发现原料药或中间体中的一种杂质和原料药CQA之间的存在关系时，应当考虑在原料药制造过程中除去该杂质或其衍生物。因为杂质有关的风险通常可以通过原料/中间体和/或在下游步骤中的强大净化能力得以控制。重要的是要理解杂质的形成、过程（是否会发生杂质反应，以及其化学结构改变）和清除（是否通过结晶，萃取等除去杂质），以及它们之间相互作用关系是否影响到原料药的CQA，制造过程应通过多种工艺操作建立适当的杂质控制策略等。

欧美监管机构在行动

2011年3月，欧洲药品管理局（EMA）与美国FDA推出了为期3年的试验计划，这两家机构并行评估提交给FDA的新药申请（NDA）和提交给EMA的上市授权申请（MAA）与QbD相关（包括研发、设计空间、实时放行实验）的特定质量和化学、制造和控制（CMC）部分，试验计划将于2014年3月31日结束。为了确保试验计划过程的一致性，欧盟和美国均采用了ICH指导原则Q8、Q9、Q10和Q11，以便于共享监管决策。