神农尝百草的故事每一个中国人都不陌生，《本草纲目》更是因为周杰伦响彻大江南北。传统中医以天然存在的植物或者动物入药，这很容易理解。那么，我们日常服用的各种小药片或者胶囊究竟是如何诞生的呢？

5月25日，国际顶级学术期刊《自然》刊发了题为Overcoming EGFR（T790M）and EGFR（C797S）resistance with mutant-selective allosteric inhibitors的研究论文，报道了抗表皮生长因子受体（EGFR）耐药性突变肺癌的新型异位抑制剂（第四代新药）EAI045的研发成功，EAI045也是国际上第一个可以克服T790M/C797S耐药突变的抑制剂。

该论文的主要作者之一、北京大学基础医学院教授、“973”项目专家云彩红近日接受了《中国科学报》记者的采访，讲述了药物诞生背后的故事。云彩红是国际上第一个抗EGFR第三代药WZ-4002研发工作的主要贡献者之一，该项研究早在2009年便发表于《自然》杂志。

“蒙眼造钥匙”

仔细阅读过药物（西药）说明书的人都对药物中的化学结构式很熟悉，但可能并不知晓到底是什么意思。云彩红解释说，很多药物的有效成分都是小分子化合物，“这些小分子化合物就好比一把‘钥匙’，可以用来打开与之匹配的一把‘锁’；这把‘锁’就是药物分子直接作用的对象，它通常是与疾病治疗密切相关的某种蛋白分子，我们称之为药物作用的靶点”。

问题来了，因为绝大多数针对靶点的药物并不是天然存在的，因此发明一种新药的过程就好比是为一把没有钥匙的锁去打造一把钥匙。那么，怎样才能打造出这样一把“钥匙”呢？亦即这些具有药效的小分子化合物是怎样被发明出来的呢？

当一把锁没有钥匙而且不知道它的内部构造时，要想造出一把钥匙可以说是十分困难的。传统的药物研发方法正是如同这般蒙眼造钥匙。

到底什么钥匙才能打开这把锁，钥匙的尺寸和齿形应该是怎样的呢？在药物研发中问题就是：小分子化合物需要有怎样的化学结构才能成为药？

一个直接的解决办法就是大规模尝试。云彩红说，“原理其实很简单，当不知道什么样的钥匙可以打开锁的时候，我们其实可以把所有可能存在的钥匙都造出来逐一尝试，看哪一把钥匙能打开这把锁”。

为了快速地、大批次地筛选钥匙，药物研发中实际采用的方法被叫作 “高通量筛选”。高通量筛选需要规模巨大的化合物库，这种化合物库往往包含数以百万计化学结构各异的小分子化合物；还需要能实现快速、可批量测试、高度自动化的设备，因此不论是生产（或购买）、储存、管理还是筛选这些化合物库，都是大工程，不仅需要巨额的经费、专门的设备，还需要耗费大量的时间。

更糟糕的是，即使高通量筛选能找到这样一把“钥匙”，也无法保证这把“钥匙”是完美的。容易出现两个问题：一个是“钥匙”虽然勉强能打开“锁”，但药效不佳；另一个是，这把钥匙不仅能打开要打开的“锁”，也能错误地打开其他不应该被打开的“锁”。因此，在发现初步具备活性的化合物后，往往还必须再花数年时间进行所谓“构效关系分析”来逐步改进其化学结构。

对“锁”下“钥”

鉴于此，结构药理学与基于三维结构的药物设计应运而生，目的正是为了不再“蒙着眼睛”找钥匙。作为一门交叉学科，结构药理学与基于三维结构的药物设计将结构生物学研究方法应用到药理学研究和药物设计之中。

尽管该理念的提出已经有相当长的时间，但直到近几年这一方法才得以真正充分验证、有效和普遍实施。

云彩红告诉记者，目前在国际上倡导和应用结构药理学比较多的包括美国哈佛大学、耶鲁大学、匹兹堡大学、加州大学伯克利分校等学校以及国外一些大型制药公司。

结构药理学通过测定“锁”，即药物作用靶点的三维结构或者它与“钥匙”药物分子复合物的三维结构，主要需要解决以下三个方面的问题。