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十年辉煌不寻常:抗癌药物盘点

ASCO自从2005年公布首篇临床癌症进展报告以来,它见证了肿瘤学领域10年来坚实而笃定的进展。10年来,有超过60项抗肿瘤药物获得了FDA的批准(图1),随着对肿瘤生物学理解的不断深入,科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物,它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。 

图1 这十年FDA批准的抗癌药物汇总(2014年截止至十月份)

十年前,美国国立卫生研究院发起了TCGA项目,它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA研究网络已经描绘出了10种不同癌症类型的完整分子图谱。今天,TCGA及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息,将有助于通过一系列路径改善患者预后,患者选择最适合的治疗方式成为可能,研究还发现了新的癌症驱动基因异常,这些基因可能成为新药的靶点。

经历了数十年的稳步发展,抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功,它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中,其后一系列其他癌症类型,包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长,近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。

另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞,它对于特定的血液肿瘤以及一系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世(宫颈癌Gardasil疫苗)。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后,大规模的筛查研究带来了新的重要证据,表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。

靶向治疗迅速发展

最近的十年间,我们看到由FDA批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加,远远超过新型化疗药物的研发速度(图2)。这期间大约有40种新型靶向药物得到批准,其中许多都改变了传统的治疗模式,极大地改善了许多癌症患者的预后。

 

图2 近十年FDA批准的抗癌药物类(2014年截止至十月)

新型肿瘤饥饿疗法

首先介绍抗血管生成抑制剂,这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物,已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA批准的此类首款药物是贝伐单抗,它在2004年被批准用于晚期结直肠癌,此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后,其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。

EGFR抑制剂:靶向关键的信号通路

肿瘤与血管

另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路,尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR蛋白所控制。首款EGFR药物是吉非替尼,它在2003年被批准用于NSCLC的治疗。两年后,FDA批准了第二款EGFR药物西妥昔单抗用于治疗晚期结直肠癌,另一款类似的药物帕尼单抗也于2006年得到批准。然而在2008年,新研究揭示携带KRAS基因突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗产生抗性。这一发现要求对KRAS基因突变进行常规检测,以确保患者可从上述两款药物治疗中获益,同时使其他患者免于无益治疗带来的不良影响。

2004年和2005年,FDA批准了EGFR抑制剂厄洛替尼用于NSCLC以及晚期胰腺癌的治疗。最近,在2013年,美国FDA批准了阿法替尼用于携带EGFR基因特异突变的晚期NSCLC患者的治疗。其他EGFR靶向药物正在进行临床试验研究。

HER2疗法为乳腺癌治疗带来持续突破

大约在15年前,科学家发现了针对肿瘤组织过度表达人类表皮生长因子受体2(HER2)的第一款治疗药物。大约有15%20%的乳腺癌患者携带上述遗传异常(HER2阳性癌症)。与同族的EGFR相似,HER2也可促进癌细胞生长。从那以后又诞生了四款HER2靶向药物,均可改善HER2

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