近年，新药开发领域炙手可热，大量研究人员蜂拥涌入。但是，他们当中很多人缺乏应有的引导，科研也做成了一团浆糊。每当生物学家们发现一个与疾病相关的靶点蛋白，他们就会想方设法寻找能够与这个蛋白质分子结合并影响其活性的化合物，这些有苗头的化合物常被称为“活性化合物”。一次典型的药物筛选流程能够找到数千种活性化合物，它们可以作为疾病机理研究的工具，也是寻找新药的基础。

但是，在筛选试验中，很多化合物展现出来的“活性”仅仅是一种假阳性结果——它们的“活性”并不是基于化合物分子与蛋白质之间特异性的作用。真正的药物能够精确作用于特定蛋白质的结合位点，从而抑制或激活蛋白质的功能。而“假阳性化合物”则伪装成药物结合的样子，在各种筛选研究中大放烟雾弹。

科学家们把这些坏家伙叫做pan-assay interference compounds（泛筛选干扰化合物），简称PAINS（这个缩写可谓物如其名，它们真是研究人员的心头痛）。PAINS有着明确的化学结构，横跨多个化合物种类。但是，很多生物学家和缺乏经验的化学家都不能一眼认出它们。相反，经常有科学论文把它们错当成有潜力的“药物候补”。为了优化PAINS的活性，大把时间和研究经费都打了水漂。化学家们耗费精力制作出各种类似物，试图提高PAINS和蛋白质之间的“结合性”。与此同时，真正有潜力的活性化合物却不得不坐上了冷板凳。

十年前，药物筛选工作主要由各大制药公司完成，这些公司往往有经验丰富的化学家提供技术支持。而现如今，越来越多的学术机构也开始进行药物筛选，同样水准的技术支持却未必存在。一个例子就是成立于2012年的学术药物开发联盟（Academic Drug Discovery Consortium），该机构目前已在9个国家成立了超过115家研发中心，并颇引以为豪。但是，学术机构中越来越多的药物研究人员缺乏相应的训练，无法区分“活性化合物”中何为良何为莠，何为捣蛋分子。

PAINS在筛选试验中表现出的“活性”极具诱惑力，于是出现了这种现象：即使已经有论文发表指出某种化合物会干扰筛选结果，关于该化合物的“活性”研究仍会继续。例如，2013年的一项研究发现了七种在筛选时能够与超过三分之一蛋白质发生作用的干扰化合物，但是这篇论文并未得到应有的关注。

像这样对多种蛋白质有反应、看上去大有前景的干扰化合物被研究人员们反复报道，相关数据充斥着整个化学界文献库。这些论文再三将假阳性分子错认为有效的新药，带动一轮又一轮的“筛选-发表-穷折腾”的恶性循环。药剂公司将这些假阳性化合物放进产品目录，号称是有发表论文支持的蛋白质抑制剂，导致其他生物学家也开始在自己的研究中使用这些化合物。

尽管PAINS常被叫作“坏反应物（bad actors）”，但它们其实是相当优秀的“演员”：在假装自己“有潜力“方面简直堪称完美！乔纳森?贝尔（Jonathan Baell，也是本文作者之一）在自己的实验室因为假阳性物质白白浪费了两年后，于2010年首次发表了一篇关于识别PAINS的指南。而另外一位作者迈克尔?沃尔特斯（Michael A. Walters）在为一种试验中的杀真菌剂准备说明书和专利申请时，发现了很多名不副实的“活性“化合物，于是也开始了反PAINS的宣传之路。一个简单的例子就能说明PAINS为科研带来的危害：研究人员发现了一些能够与蛋白质发生非特异性作用的化合物，于是就花费了一年多的时间试图弄清个中机理，他们试遍各种方法，包括蛋白质聚集、化学分解、反应活性检验以及荧光测定，最终却没有收获。根据我们的估计，只要提高对PAINS的认识外加一些预防措施，就能避免无用功，为生物医学研究工作节省数年的时间以及数百万美元的研究经费。

海市蜃楼

一个典型的学术药物筛选数据库中往往有