新生血管性眼病治疗的新方向—PGDF - 药物研发

添加时间:2015-01-25 原文发表:2015-01-25 人气:2

PDGFs 的研究前景

血管内皮生长因子（VEGF）是目前唯一一个临床证明有效的眼部新生血管疾病的治疗靶点。Folkman 在1971 年首次提出新生血管理论，从此才有了抗新生血管这一概念。

至2004 年，历史上第一种抗新生血管的药物——抗VEGF药物出现。目前，主要的抗VEGF 药物如贝伐单抗和雷珠单抗，其作用机制为抑制内皮细胞增殖及其通透性。贝伐单抗的出现被《科学》杂志评为世界前十位的突破性进展，它是一个惊人的成就，是一个革命性的标志。

但应用抗VEGF 药物后可能会出现抗药性，且对小部分患者治疗效果不明显。其机制有以下几个方面：（1）基因突变、基因扩增，（2）抗凋亡及多重抗药基因上调，（3）其他促新生血管因子的选择性应用，（4）目的基因下游信号通路的代偿性激活，（5）受体自体激活形成异源二聚体，（6）血管被平滑肌细胞包裹难以抑制。因此，仍需寻找新型抗新生血管药物。

血管生长因子主要有两大家族：VEGFs 和血小板衍生因子（PDGFs）。血管最内层是血管内皮细胞，其外侧为周细胞（新生不成熟的血管）或平滑肌细胞（SMC，成熟血管）。这些细胞生长需要不同的血管生长因子。VEGFs 主要促进内皮细胞生长，而PDGFs主要作用于周细胞、平滑肌细胞及间质细胞。寻找新型抗新生血管药物应从以上几个方面入手。

2013 年发表的文章“PDGF: Ophthalmology’s nextgreat target”中，联合使用抗VEGF-A（雷珠单抗）及抗PDGF-B（Fovista，聚乙二醇抗PDGF 适配体）药物，同时拮抗多种血管组成细胞，治疗新生血管效果更佳。两种抗新生血管药物联合应用，能够抑制85%新生血管形成，显著提高患者视力预后。

PDGF-C、PDGF-D的表达及作用机制

PDGFs 在1978 年被人们发现，研究表明其在心血管及神经系统疾病的发生发展中起重要作用。1978～2000 年之间的20 多年中，人们认为PDGF 家族只有两种亚型：PDGF-A、PDGF-B，相应的受体为PDGFα/β。

2000 年，我们首次发现了两种新的PDGF 亚型，分别命名为PDGF-C、PDGF-D，并证明它们分别激活PDGFR α、PDGFR β 受体。它们与之前两种PDGF 一样含有保守受体结合区域，但还有一个新的功能区。这样，PDGF 家族扩充为4 个成员，PDGF-A、PDGF-B 被称为经典PDGFs，PDGF-C、PDGF-D 被称为新型PDGFs。

那么，PDGF-C、PDGF-D 是否在眼中表达呢？通过原位杂交及Western Blot 技术，我们检测到PDGF-C 在视网膜中高表达。通过一个由激光造成的脉络膜新生血管模型，我们来寻找新生血管生长因子以及研究其与新生血管的关系。

此模型中，PDGF-C非常高的表达于脉络膜新生血管中，相比正常脉络膜上升了大约30 倍。那么通过抑制高表达的PDGF-C 是否能抑制新生血管生成？我们通过基因敲除，使脉络膜新生血管中PDGF-C 基因位下降一半；通过应用抗PDGF-C 的中和抗体，使视网膜新生血管中PDGF-C 功能下降。

以上两种模型中，抑制PDGF-C均能够使新生血管生成减少。新生血管的形成至少有5～6 种关键的细胞的参与：血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、炎症细胞及间质细胞等。PDGF-C 可以对不同的细胞产生不同的作用，加入外源性PDGF-C，可以直接作用于周细胞，使其迁移、存活和分裂能力增加。而内皮细胞表面也表达PDGF-C受体，PDGF-C 也可以增加血管内皮细胞的迁移能力。所以PDGF-C 同时作用于新生血管内层的内皮细胞及外层的周细胞。